【摘要】 目前认为，胶质细胞在病理性疼痛和慢性疼痛的发病机制中起了重要作用。胶质细胞受到激活后，星形胶质细胞和小胶质细胞都会做出反应，释放许多的信号分子。这些信号分子，或者具有保护作用，或者具有病理效应。在此，简单综述了胶质细胞对病理性疼痛的病理机制和其对神经元保护作用的基础。胶质细胞抗炎作用的保护性机制，已被作为研究新型神经病理性疼痛药物的靶点。考虑到目前慢性疼痛的普遍性和目前药物疗效的有限性，在新的关于胶质细胞——神经元细胞相互关系的理论指导下，研究和制定新的疼痛控制策略是值得的。

【关键词】 胶质细胞；慢性疼痛；病理

【Abstract】 Now we believe Glia have been a key contributors to pathological and chronic pain mechanisms. When activation,both astrocytes and microglia respond to and release a number of signalling molecules,which have protective and/or pathological functions. Here we review the current understanding of the contribution of glia to pathological pain and neuroprotection,and how the protective anti-inflammatory actions of glia. Considering the prevalence of chronic pain and the partial efficacy of current drugs,new strategies to manipulate neuron-glia interactions in pain processing hold considerrable promise.

正常情况下，痛觉是一种适应性和保护性反应。它是对机体的一种警示信号（组织炎症和损伤），这种信号会诱导做出行为改变以促进创伤愈合和康复^[1]。急性组织损伤或者急性疼痛刺激信号（高温，压力或化学刺激）作用于外周神经末梢伤害性感受器时，这些部位的电位发生改变产生动作电位，进而作为神经冲动从感觉神经末梢沿着轴突到达脊髓背角，急性疼痛是短暂的，最多持续几周^[2,3]。而有明显可见的感染和炎症所致的持续性疼痛则可长达六个月。虽然急性疼痛和持续性疼痛都是基于组织损伤和炎症，但是当发生了伤害性感受器自发传递疼痛信号的时候，病理性疼痛就产生了 ^[4]。最初我们的认识是围绕神经元的机理。现在我们认识到这个过程受到现今已知的多突触通路的调制，从外周一直到中枢神经系统的各个水平^[5]。尤其发现胶质细胞是重要的神经病理性疼痛调节点。胶质细胞通过释放大量细胞因子和趋化因子参与和调节病理性疼痛 ^[6,7]。

1.        病理性疼痛机理

虽然，急性疼痛，被认为是组织损伤或疾病的一种症状，然而，超过三个月的慢性疼痛和牵涉痛本身就是一种疾病^[6]。一般而言，急性疼痛，会让机体做出适应性和保护性的反应，以利于康复和防止进一步的损伤。直接对病因治疗就会完全治愈。当损伤和炎症持续存在时，初级伤害性感受神经元的持续激活导致慢性疼痛^[7,8,9]。

1.1胶质细胞在神经病理性疼痛过程中的作用

传统认为，神经病理性疼痛与外周神经损伤或中枢神经系统损伤所致炎症或代谢改变有关^[10]。一旦中枢敏化形成，痛觉信号不再是一般疼痛中的适应性和保护性机制了，也不再有利于康复和创伤愈合。现在许多研究表明，在外周神经损伤后，TLRs在慢性神经病理性疼痛疼痛中有重要作用。TLRs不仅可以被已知的非自身分子信号激活，同样也可以为内源性信号（IL1 、IL6、 TNF、 NO）激活^[11-15]。星形胶质细胞和小胶质细胞TLR2激活和小胶质细胞TLR3调制了神经病理性疼痛产生的过程。TLR4是小胶质细胞活化的关键因子。也是外周神经损伤后神经病理性疼痛发生的关键因素^[16]。Fibronectin是组织损伤时产生的内源性TLR4的配体，会导致P2X4受体上调，而P2X4只表达在小胶质细胞表面。有报道说，在脊髓水平用TLR4拮抗剂可以逆转坐骨神经损伤所致的神经病理性疼痛^[17,18]。

最近研究显示，阿片类物质通过不同于经典神经元受体的一类受体激活胶质细胞，这种阿片诱导的胶质细胞活化，促使胶质细胞释放神经兴奋性前炎性细胞因子，抑制或反向调节阿片的镇痛效应。胶质细胞反复暴露在阿片类物质下，会增强其前炎性细胞因子的释放，阻断这种阿片诱导的胶质细胞活化^[14]。可以增强阿片的急性镇痛作用，和抑制阿片耐受性的产生。抑制胶质细胞活化可以抑制阿片依赖和戒断症状的形成，抑制阿片类药物的滥用。胶质细胞识别阿片类物质的受体是TLR4，也就是神经病理性疼痛状况下受到激活的同一种受体。用自由基内毒素预防经典的TLR4受体激动剂LPS污染，鞘内注射纳诺酮增强吗啡脊髓镇痛效果^[19]。这也支持TLR4可激活脊髓胶质细胞和神经病理性疼痛的观点。

另外，人们已经认识到热休克蛋白在胶质细胞活化和神经病理性疼痛中的作用。体外实验表明，热休克蛋白可以激活胶质细胞的TLRs。在细胞应激和炎症时，热休克蛋白上调，防止蛋白质的错误折叠和聚集，以保护细胞。当细胞损伤或死亡时，热休克蛋白被释放出来，直接激活附近的胶质细胞，或结合到TLRs促进应激的胶质细胞或神经元细胞释放胶质细胞的激活剂^[20]。在外周神经损伤后，脊髓背角和白质周围，会有HSP27的急剧升高。虽然，目前的研究认为HSP27并未直接与TLRs结合，但这些研究依然支持HSP通过TLRs触发胶质细胞活化或前炎症反应,而这些均参与形成神经病理性疼痛。

最后，星形胶质细胞和小胶质细胞表达不同功能的神经递质受体，这种受体受经典的神经递质和神经调质激活^[21]。因此，在突触信号传递过程中，它们接受信号刺激做出反应。星形胶质细胞在突触传递过程中处于主导地位。小胶质细胞和星形胶质细胞与神经元的空间距离都很近。当神经元释放ATP 谷氨酸和P物质，它们可以作为星形胶质细胞和小胶质细胞的激活剂，相反，星形胶质细胞和小胶质细胞释放的谷氨酸和ATP则会导致神经元和附近胶质细胞的进一步活化^[16,22]。

     正如上面所描述的，外周神经损伤后，释放的神经递质和神经调质激活星形胶质细胞和小胶质细胞，此时，胶质细胞对经典神经递质的反应和胶质细胞—神经元之间的相互作用就发生改变^[23]。在神经病理性情况下，激活的胶质细胞释放的神经递质与在免疫原刺激下释放的递质是一样的。在神经病理性疼痛动物模型中始动和维持疼痛，包括IL-1,TNF,IL-6, 另外，所有这些由胶质细胞释放的递质及调质以及其相应受体在神经病理性疼痛中扮演了至关重要的角色^[24]。

Coull及其同事的工作表明ATP刺激胶质细胞释放信号分子到脊髓背角痛觉投射神经元。现在认识到，神经元源性ATP会活化小胶质细胞上P2X4受体，P2X4受体活化后，会导致小胶质细胞ATP和BDNF释放，导致去极化改变，翻转了脊髓神经元层抑制性神经递质GABA的电流方向^[25]。

其他研究也显示，神经病理性疼痛信号通路也需要小胶质细胞P38MAPK的活化。它属于钙离子敏感性胞内信号级联反应。它会释放前炎性因子。观察发现 P2X4的活化增加胞内钙离子浓度，激活P38MAPK。在外周神经病理性疼痛过程中，也发现了脊髓背角小胶质细胞TNF MMPs触发的p38MAPK活性增加^[26-29]。这些研究提示，胶质细胞的活化不仅仅限于单纯炎症反应所致的神经病理性疼痛，胶质细胞也可以被神经递质和神经调质所始动的神经元—胶质细胞间信号活化。

1.2趋化因子

现有的研究表明，伴有神经损伤的炎症反应级联对神经病理性疼痛的发生和维持具有重要作用。外周神经系统和周围非神经组织的破坏可引起炎症，导致疼痛和触痛^[30]。炎症反应由多组细胞因子和其他分子协调控制。同时，炎症反应可被外周和中枢神经系统的细胞活化放大，导致促炎症细胞因子和趋化因子合成水平上调。在神经损伤或疾病诱导的神经系统炎症过程中，促炎症介质通过改变受损和未受损神经元的轴突特性协同诱导疼痛和痛觉过敏。促炎症细胞因子TNF-a 和IL-1b均具促疼痛作用，可活化或致敏伤害性感受神经元^[12,28]。当然作用不仅限于急性炎症性疼痛。其可通过多效转录因子NF-kB引起相关神经元与非神经元细胞产生如 MCP-1等多种趋化因子。这类小分子分泌蛋白引导白细胞定向运输至炎症部位。细胞培养发现趋化因子对感觉神经元具调节钙流作用。

趋化因子作为神经元—胶质细胞间信号，在神经病理性疼痛发展过程中的作用显现出来了。最初认为，趋化因子在炎性疾病中是促进白细胞成熟和聚集的。趋化因子及其受体不仅表达在外周免疫细胞和各种胶质细胞，也表达在神经元上。许多研究表明，趋化因子CCL2及其受体CCR2在正常健康情况下并不表达，而在外周神经损伤后的DRG和脊髓背角神经元的表达则急剧增加。坐骨神经损伤后，表达TRPV的感觉神经元CCL2和CCD2表达上调。脊髓背角浅层表达的CCL2被认为会触发星形胶质细胞和小胶质细胞活化^[31]。而小胶质细胞包裹的神经元CCL2的表达在神经损伤后14天达峰值。星形胶质细胞包裹的脊髓神经元CCL2的表达在观测的150天内依旧处于增长趋^[32,33]。星形胶质细胞的这种持续增长状态可能与慢性神经病理性疼痛的持续期有关。

趋化因子fractalkine已被证明可以调节神经病理性疼痛。Fractalkine只与CX3CR1结合，而后者表达在脊髓神经元。CX3CR1主要表达在小胶质细胞上，外源性  fractalkine可通过小胶质细胞活化产生的IL-1和IL-6调节疼痛反应。外周神经损伤或脊髓神经元的兴奋会诱导小胶质细胞疼痛相关区域CX3CR1表达增加^[34]。持续的病理性疼痛状态下，星形胶质细胞的fractalkine 和CX3CR1的表达也增加，提示CX3CR1活化对神经病理性疼痛的慢性持续阶段有重要作用。Fractalkine可被基质金属蛋白酶切割，产生的可溶性fractalkine具有异位活性^[35]。Fractalkine诱导局部小胶质细胞迁移和活化，同时提高神经的病理反应性，引起神经病理性疼痛。多个证据证明，趋化因子在神经病理性疼痛中的作用。趋化因子可被伤害性感受神经元和其他细胞合成，并可活化巨噬细胞和小胶质细胞上的受体，导致其迁移并促进其活化。

2.     神经元—胶质细胞联系

现在认为，以往认为只有神经元参与了神经病理性疼痛的产生和维持的观点是不完全正确的。在许多不同病因所致的慢性神经病理性疼痛中，脊髓胶质细胞的激活很可能是一个共同的作用机制。星形和小胶质细胞在疼痛产生过程中具有重要作用。它们通过多种机制调节神经元的突触功能和兴奋性^[36]。虽然，中枢神经系统星形胶质细胞和小胶质细胞在痛觉调制过程中具有各自独特的功能，但它们也有共同的作用特点。两种细胞都是中枢神经系统内免疫反应的关键调节者，这些反应类似经典的免疫反应。胶质细胞数量远远多于神经元数量，它们有众多的亚型，在痛觉产生调节过程中有各自独特的功能。

2.1星形胶质细胞                                                                                                            

星形胶质细胞是中枢神经系统最丰富的胶质细胞，除了支持神经元，它们也直接影响神经元间的联系，因为它们完全包裹着突触并且与神经元胞体位置很靠近。而且，星形胶质细胞可表达多种功能性的神经递质受体，这种星形胶质细胞---神经元联系允许其被神经元间传递的信号所激活。这些受体包含离子触发型非NMDA受体和NMDA受体，也有mGluR3/5受体和P物质受体。

星形胶质细胞活化后，细胞外调节激酶（MAPK1）和MAPK8信号传递通路亦被激活^[37-39]。这些导致了炎症因子的增加（IL-1,IL-6,TNF,NO），最终改变了胶质细胞谷氨酸的转运功能，而这些反应我们知道通过钙离子级联反应，会加速星形胶质细胞间以及间隙连接蛋白的激活。虽然，在神经损伤后，也会发生类似的小胶质细胞激活，有短暂的酶活化和前炎性细胞因子的释放，MMPs释放促进IL-1前体活化，参与了慢性神经病理性疼痛的形成和维持。神经损伤后，慢性星形胶质细胞的激活现在认为包含了ERK 的激活和后续兴奋性氨基酸转运体的下调（GLT1）和GLAST，导致了谷氨酸摄取的减少和兴奋性突触传递的增加^[40，41]。在慢性神经病理性状况下，星形胶质细胞依然对小胶质细胞源性的炎症因子具有反应性，所有这些都参与了这种情况下疼痛持续性的维持。

星形胶质细胞的激活较小胶质细胞慢，但在激活后，星形胶质细胞在不同神经病理性疼痛模型的表达水平与痛行为密切相关。胶质纤维酸性蛋白GFAP是星形胶质细胞的特异标志物。在骨癌痛动物模型，脊髓星形胶质细胞表现出高度激活。在完全弗氏佐剂诱导关节炎模型，炎症早期注射氟代柠檬酸明显抑制脊髓背角GFAP和OX-42水平，并剂量依赖抑制炎症痛^[27,40]。炎症早期注射小胶质细胞抑制剂美满霉素，不仅明显抑制小胶质细胞激活，也抑制星形胶质细胞激活，并延迟痛敏行为发生。但炎症性热痛敏或触痛敏发生后，鞘内给予美满霉素只抑制小胶质细胞激活，对已激活的星形胶质细胞无抑制作用，也不能翻转已存在的痛敏行为^[38,41]。

2.2小胶质细胞                                                                                                              

    小胶质细胞广泛分布于中枢神经系统，是中枢神经系统内的巨噬细胞。形态学上主要分为分支状和阿米巴状，前者为静息的MG，缺乏吞噬功能，但具有一定的吞饮和迁移能力，可分泌和释放生长因子，维持神经元的存活，促进其生长分化；后者为激活的MG，具吞噬作用，可释放大量细胞因子，以自分泌或旁分泌方式发挥免疫调节作用。研究发现，痛刺激和痛相关物质可以激活MG，在疼痛刺激和缓激肽作用下，脊髓水平CR3(MG特异标识物)表达水平均显著增加。激活的MG释放一系列神经活性物质，如NGF和 NO，作用于脊髓背角痛觉传递神经元使其处于敏感状态^[42]。MG作为免疫细胞，激活后具吞噬作用，可能吞噬脊髓背角传递疼痛信息的细胞外分子，阻止疼痛发生。激活的MG释放大量神经活性物质如NO,EAAs,ATP,NGF,和前炎性细胞因子如IL1 IL6,TNF，它们既可以作用于突触前模末梢，增强伤害性神经递质 SP,EAAs的进一步释放，也可以作用于突触后的背角痛觉传递神经元增强它的敏感性和反应性，激活的MG释放前炎性细胞因子还可以自分泌和旁分泌进一步加强自身释放，形成正反馈，从而使疼痛持续存在^[12,32]。

MG和神经元之间的信号传递在神经病理性疼痛发生发展中至关重要。新近研究表明，激活的MG可释放脑源性神经营养因子(BDNF)，BDNF作为关键信号蛋白，通过分布在脊髓后角第一层的TrkB受体，除极化改变氯离子在神经细胞膜两边分布。这可导致抑制性氨基酸递质r-氨基丁酸激发而非抑制，从而引起疼痛^[25]。Toll样受体(TLR)是跨膜的蛋白质受体，具有丰富的亮氨酸重复模体和细胞质信号域，TLR4在小胶质细胞表面特异表达，且脂多糖是其内源配体，TLR4活化促进促炎性细胞因子的释放，并共同参与中枢敏化^[11]。大麻碱受体2是在阿尔茨海默病患者大脑中发现小胶质细胞特异表达大麻碱受体2（cannabinoid receptor 2 ,CB2）,且炎症环境产生的干扰素r和粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）促进小胶质细胞活化和CB2表达增加^[43]。CB2的拮抗剂可以调节递质释放而减轻疼痛。这些实验结果都暗示CB2在神经性疼痛中发挥着作用。

传统认为定植小胶质细胞是中枢神经系统的巨噬细，在胚胎时期骨髓来源的血细胞迁移到中枢神经系统定植，不会再生。相反，血管旁小胶质细胞，则会在骨髓源前体作用下不断再生，而且，这种情况，在中枢神经系统炎症和外周神经损伤时更为明显。小胶质细胞各类亚型及其受体在正常人体具体作用尚不明了，但是，现在认为血管旁小胶质细胞可能改变炎症时的血脑屏障的通透性和抗炎效应。定植小胶质细胞监管整个中枢神经系统，并且迅速放大激动信号，改变炎症效应和抗炎效应。小胶质细胞识别摄取并提呈抗原，是防御病因的第一道屏障^[44]。然而，小胶质细胞也表达多种在神经元和星形胶质细胞发现的多种神经递质受体，因此，一旦小胶质细胞被激活，它就会产生和释放多种物质，作用于附近的神经元，星形胶质细胞，小胶质细胞。

3.     展望

虽然对星形胶质细胞和小胶质细胞在脊髓痛觉区域反应调制，受体表达方面知之甚少，至少我们开始认识胶质细胞的作用了。在中枢神经系统，活化的小胶质细胞是保护作用还是损伤作用取决于其在神经病理状态和神经退行性状态的表型，这方面的内容处于研究当中。Coull和他的同事提出了应该及时阻止由损伤神经元诱发的胶质细胞反应^[25]。进一步的研究表明，激活的环境不同，就会产生不同的活化形式。LPS诱发前炎性因子释放，进而杀死感染的和或非感染的细胞。胶质细胞被生长因子或前炎性细胞因子IL4激活，促进神经元存活。因此，在某些情况下，因为认为它的活化可以增强或产生病理性疼痛的理由而阻止中枢神经系统内胶质细胞的活化并不是那么迫切需要。

对某些特殊类型的胶质细胞靶向活化促使抗炎过程的研究开始有了些结果。大麻碱受体CB1 CB2在炎性神经退行性疾病和神经病理性疼痛中具有重要作用。CB1受体表达在神经元细胞，CB2 受体则表达在星形胶质细胞和小胶质细胞。动物模型表明，CB2受体的活化对神经病理性疼痛有重要意义。然而，也有一项研究认为，在慢性神经病理性疼痛状态下，CB2受体主要表达在神经元表面^[45]。研究结果之间的矛盾，可能是由于免疫组织化学检测的是不同的特殊抗体。尽管存在这些分歧，大量研究的结果支持大麻碱受体的活化，引发了以抗炎标记物表达增加的抗炎反应。这些研究提示，从调节胶质细胞活化的炎性反应方向着手，比单纯抑制其活化更为有效。

进一步深入研究胶质细胞对疼痛过程的分子机制将促进疼痛治疗新的发展进步。星形胶质细胞和小胶质细胞对其所包绕的神经元内环境稳态的维持，和调节死亡细胞的定期清除均是很重要^[46]。开发新药面临的一个重要挑战是在不影响胶质细胞的保护和康复作用的前提下，靶向调节活化的胶质细胞及其前炎性细胞因子和趋化因子的病理作用。

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