麻醉可以直接或间接的影响机体免疫力，不同麻醉方式和不同麻醉药物对细胞因子产生不同影响，基于不同实验关于麻醉对免疫的影响有不同的结果，还需要进一步的研究。临床工作中选择适当的麻醉药物可以减轻术中及术后炎症反应，保护免疫功能，减少PMN凋亡，促进患者康复。

关键词：细胞因子，麻醉

责任作者及联系方式：郭晨；E-mail：mornine_guo@163.com

The Perioperative Effect of Anaesthesia on cytokines

GUO Chen

Capital University of Medicine Affiliated Beijing OB＆GY Hospital

Abstract

Anaesthesia can affect the natural immunity associated with cytokins directly or indirectly. Due to the difference of research condition and the design of experiment, the effects of anaesthesia on immune system are diverse and multiply, that needs deeply research. Properly using of anesthetics and anesthetic technique in clinic can regulate the stress reaction and p rotect the function of immune system.

Key words：anaesthesia; cytokines

Corresponding author: GUO Chen; E-mail：mornine_guo@163.com

手术应激伴随着复杂的内分泌代谢改变，这将影响机体的自身防御反应，也可直接影响免疫系统或激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统。各种麻醉药物的使用一方面可以抑制手术和疼痛应激反应，另一方面它也对免疫系统功能产生直接或间接的影响。因此，麻醉药物对机体免疫功能的影响就倍受关注。合理使用麻醉药物，减少手术和麻醉应激，尽量维持机体免疫系统的正常功能是非常重要的。

1 　不同麻醉方式对免疫因子的影响

1.1静吸复合麻醉

Helmy^[1]等比较了氟烷和异氟醚对细胞因子的影响，在切皮前，两组的IL-1β和γ2干扰素比诱导前要低；切皮前氟烷组IL-2升高，异氟醚组显著下降。在麻醉和手术结束后及术后24 h，氟烷组IL22显著下降，异氟醚组却显著升高。在对大鼠进行机械通气吸入不同浓度的氟烷时，当氟烷浓度≥1%时，能减少LPS诱导后55%多核白细胞的增殖，以及支气管灌洗液及肺组织匀浆中60% TNF-α、IL-6和MIP-2的浓度。但氟烷对肺内炎症反应的抑制作用是短暂的，在麻醉后20 h即可恢复。有人认为七氟醚比异氟醚能更好地抑制应激反应，因为七氟醚组术后血浆中的ACTH、氢化可的松及生长激素水平要显著低异氟醚组^[2]。

刘新等^[3]将43 例择期胆道手术患者采用静脉异丙酚和吸入异氟醚、安氟醚维持麻醉，术前中性粒细胞凋亡率明显降低；而与使用安氟醚相比，丙泊酚分别在术后24小时、72小时时间点中性粒细胞凋亡率明显升高。围术期血浆TNF-α变化差异不明显；IL-6 在手术创伤后升高，术后1d 达峰值；围术期血浆IL-8 的水平变化同IL-6，但丙泊酚比安氟醚在24小时、72小时IL-8 的血浆水平明显降低。同时，张良清等^[4]研究了43例胆道手术患者，结果表明术后凋亡抑制基因PMN Bcl-2基因表达增强，与PMN凋亡呈负相关。与对照相比，安氟醚与异丙酚PMN凋亡率在手术即时即开始下降，而Bcl-2表达率增高；与安氟醚相比，丙泊酚在术后1.5小时后PMN凋亡率即有升高，凋亡延迟较轻，而Bcl-2的表达百分率降低^[5]。七氟醚对PMN凋亡及术后促炎反应无影响，异氟醚则呈剂量依赖性抑制PMN凋亡^[6-7]。

Azab等^[8]做了关于CABG病人施行不同麻醉方法，用吸入性麻醉药诱导和维持组在CPB前血浆IL-6的浓度要高于异丙酚、小剂量苏芬太尼全麻组及适量咪唑安定、苏芬太尼全麻组,但在CPB后和术后组间没有差异，说明上述的麻醉方式都无法减轻由缺血再灌注和体外循环所引发的炎性反应。Hogevold则认为低风险的病人应用硬膜外麻醉对血浆细胞因子的有利影响作用甚微。Kotani 等^[9]发现, 使用异氟醚麻醉机械通气后鼠肺泡巨噬细胞IL-8 的基因表达强于异丙酚。使用氟烷机械通气后鼠肺泡巨噬细胞IL-6 、IL-1 、白细胞介素-1a ( IL-1a) 的基因表达强于异氟醚。

1.2全凭静脉麻醉

氯胺酮和异丙酚对TNF2α基因转录的作用相反，据观察异丙酚的作用与药物的剂量有关^[10] ，亚麻醉剂量的氯胺酮有抗炎的作用，但是大剂量可能反而有害^[11]。Beilin B^[12]对17例择期腹部手术患者按0.15mg/kg注射氯胺酮，并观测围术期外周血单核细胞内IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α、自然杀伤细胞（NKCC）的表达，发现IL-6显著抑制，IL-2没有变化，而对照组TNF-α则显著升高，因而认为小剂量氯胺酮可以稀释促炎细胞因子IL-6和TNF的分泌，维持IL-2的水平，所以于围术早期应用可以防止免疫功能的变化。

张耀中等^[13]比较了40例胃癌患者分别使用异丙酚和咪达唑仑手术后IL-6IL-8和IL-10的水平，发现使用咪达唑仑的患者于切皮后1 h 、手术结束时和手术后24 h 血浆IL-6 、IL-8 水平均高于麻醉前，但差异不显著；异丙酚组患者切皮后1 h 和手术结束时血浆IL-6 、IL-8 水平明显增高, 与麻醉诱导前及咪达唑仑组比较差异均有显著性，两组患者切皮后1 h 和手术结束时血浆IL-10 水平较麻醉前均明显增高，异丙酚组增加的幅度高于咪达唑仑组，但组间差异不显著。认为咪达唑仑和丙泊酚麻醉能促进胃癌手术患者产生致炎性和抗炎性细胞因子，并能保持两者的平衡。同时咪达唑仑较丙泊酚具有更明显的抑制炎症作用。

杨哲等^[14]对20例肝移植手术患者进行了亚麻醉剂量氯胺酮对围术期细胞因子的研究，结果无肝期两组病人血中TNF-α、IL-6、IL-10水平较术前均显著增加，以IL-6 和IL-10 更为明显；氯胺酮组TNF-α水平从阻断前5 min 至术毕4 h 均显著低于对照组，IL-6 水平从阻断前5 min 至开放后60 min 明显低于对照组；IL-10 水平在各个时间点无差异。因而结论肝移植术中由于缺血再灌注及手术应激，机体产生明显的炎症及抗炎反应，以IL-6 及IL-10 更为灵敏。氯胺酮能够抑制TNF-α、IL-6 的上升，对IL-10 的作用不明确。因而，围术期细胞因子反应的适宜调控是必要的。仅从麻醉剂或麻醉来调控是不够的，尚需一些非麻醉药物或试剂如IFN-γ加以调控；然而，这些都需要更多的研究加以证实这一理论及揭开这一复杂而有趣的细胞因子网络机制。

1.3椎管内麻醉

姜爱芬^[15]等比较了单纯全麻和椎管内复合全麻两种方式下胃癌患者围术期体内白介素-6（IL-6）和白介素-10（IL-10）水平，发现全麻组IL-6、IL-10上升均显著高于硬膜外阻滞复合全麻组，因而认为硬膜外阻滞有减少手术应激，调控细胞因子平衡的作用。蒋晖^[16]等对胃癌患者以全麻，全麻复合硬膜外阻滞两种方法下围术期CD3+，CD4+，CD8+等T细胞的变化和IL-6，TNF-α的水平，认为围术期细胞因子变化两组差别无显著差异，但是淋巴细胞在术后恢复方面，全麻复合硬膜外组要先于单纯全面组，认为硬膜外阻滞可以减轻围术期应激，及麻醉药物对T细胞亚群的抑制作用。而李滨滨等^[17]在比较宫颈癌患者以吸入全麻、静吸复合全麻、椎管内麻醉复合全麻三种麻醉方式下围术期TNF、IL-6、IL-10和IL-Ira变化时未发现上述因子不同麻醉方式下有显著差异，认为各细胞因子的变化主要是由手术而不是麻醉引起的。

2 　麻醉剂对细胞因子的影响体外实验研究

由于围术期影响细胞因子的因素较多，若详细剖析麻醉剂对细胞因子的影响机制，体外( In vitro)实验研究是必要的。Jawan^[18]分析了异丙酚对老鼠肝脏细胞炎细胞表达的作用，发现丙泊酚显著抑制LPS介导的toll样受体-4（TLR-4）、CD-14、TNF –α、粒细胞-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）的基因表达。王永玲^[19]等对30只脓毒血症大鼠肝细胞的凋亡进行了实验，她对实验组大鼠注射了异丙酚，结果对照组、异丙酚组肝细胞凋亡指数较假手术组均明显增加，但异丙酚组肝细胞凋亡指数较对照组显著降低。说明异丙酚具有抑制脓毒症大鼠肝细胞凋亡的作用, 对脓毒症大鼠肝细胞具有一定的保护作用。林思芳等^[20]用芬太尼对家兔缺血再灌注期心肌组织及血清白介素-6 ( IL-6) 、肿瘤坏死因子(TNF-α) 的影响进行了实验，结果再灌注组血清IL-6 在再灌注后持续升高，TNF-α在缺血30分钟时显著升高，TNF-α和IL-6 水平同再灌注前注射芬太尼组和空白组有显著差别；心肌组织中IL-6 和TNF-α含量明显增加，而再灌注前注射芬太尼组家兔的血清IL-6 在再灌注后3小时升高至缺血前的1. 33 倍，TNF-α在缺血及再灌注后也升高，灌注后3小时才有降低；心肌组织IL-6、TNF-α明显低于单纯缺血再灌注组。光镜下芬太尼组心肌水肿较轻，白细胞浸润较少。因而认为芬太尼抑制缺血再灌注心肌组织和血清IL-6、TNF-α的合成释放。

在内毒素(LPS)诱导的人外周血培养中，临床浓度的异丙酚对单核细胞的细胞毒性和凋亡并没有影响，然而高浓度的异丙酚(50 mg/L)能显著增加淋巴细胞的凋亡^[21]。芬太尼能抑制炎症因子TNF-α、IL-1β的释放^[22]，阿芬太尼则能减少IL-2引起的发热反应。咪哒唑仑可刺激动脉平滑肌细胞释放的发热反应。咪哒唑仑可刺激动脉平滑肌细胞释放血管内皮生长因子，而异丙酚和氯胺酮却不能^[23]。亓玲丽^[24]等以内毒素（LPS）复合不同的麻醉药物刺激离体外周血单核细胞（PBMCs），以观察IL-1β和IL-6的生成，结果显示，临床治疗浓度的异丙酚和氯胺酮对LPS 刺激的PBMCs 表达IL- 6均有明显抑制作用, 氯胺酮还能明显抑制IL- 1β的表达。低浓度芬太尼、咪唑安定、利多卡因、布比卡因对IL- 1β和IL- 6 的表达无明显影响。而Li^[25]以异氟醚预处理内毒素（LPS）刺激后单核细胞，观察其抗炎作用后发现异氟醚的抗炎作用是通过血红素氧和酶诱导型（HO-1）通路实现的。

大手术术后病人脓毒症样状态，最终可能发生器官功能不全，已被认为是反映组织损伤致使的持续性和失控性炎症反应的并发症。促炎/抗炎细胞因子平衡是免疫反应和最终可能发生宿主防御衰竭的关键。促炎P抗炎细胞因子复杂的相互作用能导致平衡反应，也能导致超炎症或无能(anergy) ，此促使人们来评估一系列拮抗性细胞因子。许多研究认为，大手术有关的应激和创伤可影响宿主防御系统。许多介质参与调节宿主防御，细胞因子网络的级联反应似乎是特别重要的。细胞因子包含一系列介质，调节细胞生长、成熟、免疫活性细胞间交流，尤其在炎症期间。它们由活化的白细胞产生，某种程度上由成纤维细胞和内皮细胞产生。损伤期间这些细胞释放的细胞因子是加工抗原提呈的重要共刺激分子，是先天免疫和获得性免疫间联系的关键，能作为调节物调节急性期反应，是应激状态期全身适宜改变的关键部分。全身麻醉可影响宿主防御系统，但细胞内机制尚不十分清楚。Joo^[26]的研究就显示咪达唑仑抑制血管内皮细胞活化是通过激活血管内皮细胞线粒体内的外周苯二氮卓受体实现的。

3   局部麻醉药对免疫的调节

局麻药可抑制多种免疫活性细胞功能，如抑制自然杀伤（NK）的活性，抑制粒细胞的趋化、粘附及呼吸爆发等功能。酰胺类局麻药（利多卡因、布比卡因及罗哌卡因）与全血细胞一起孵育，NK细胞活性明显受到抑制。Li CY等^[27]对CABG病人的研究中发现硬膜外连续给药具有抗炎效应。利多卡因能调节MCP-1诱导的单核细胞反应和人单THP-1细胞的MCP-1的生成。消旋布比卡因以时间、剂量依赖方式抑制离体PMN表面受体表达、吞噬作用及呼吸爆发。治疗浓度的利多卡因呈剂量依赖性抑制离体内皮细胞分泌IL-8，布比卡因、丁卡因亦有相似作用；同时利多卡因刺激抗炎性细胞因子IL-1RA（IL-1受体拮抗剂）的分泌。这些都提示局麻药具有良好的抗炎作用。

4 　阿片类对免疫因子影响

阿片诱导的免疫调节，是介导于免疫细胞或CNS的阿片受体。Horais^{[28 ]}在狗慢性鞘内感染模型中发现，高选择性的ә-阿片受体拮抗剂能引起炎症因子的聚集并随着时间迁移而增加。在体外实验中，氯胺酮能够抑中性粒细胞的黏附分子的表达。还发现TNF-α和γ-干扰素能减少受刺激后细胞内cAMP的水平，然而氯胺酮能抑制炎症因子的这种活性。

研究表明吗啡、芬太尼对细胞因子无影响，而阿芬太尼可通过cAMP 降低IL-6 的释放^[29]。大剂量芬太尼麻醉诱导在诱导后、插管后和手术开始前促炎因子增高TNF-α、IL-8、IL-1，其增高的机制尚不清楚。因而认为，临床上一般剂量的阿片药物和局麻药物对应激反应的炎症细胞因子影响十分小。免疫细胞释放的阿片类可能调节免疫和非免疫细胞因子的释放。β-内啡肽、[Met ]脑啡肽和[Leu ]脑啡肽抑制鼠脾脏促炎细胞因子IL-6 的释放，阿片肽降低活化的血单个核细胞产生IL-6^[30]。吗啡呈剂量依赖方式降低刺激的人淋巴细胞增殖，降低TNF-α和IFN-β产生，此作用可由纳络酮逆转。吗啡明显抑制IFN2γ刺激的人NK细胞毒性作用。研究显示超大剂量的芬太尼对自然杀伤细胞有明显的抑制作用。

von Dossow V 等^[31]比较分别使用瑞芬太尼或芬太尼的40例冠脉搭桥术患者围术期血中信号转导抑制因子-3（SOCS-3）、IL-10及IFN-γ水平，显示瑞芬太尼组IL-10及IFN-γ至术后1天，SOCS-3至术后2天均显著低于芬太尼组，同时ICU停留时间较短，因而认为：芬太尼对手术患者机体免疫功能的抑制作用强于瑞芬太尼且持续时间较长。丛勇滋^[32]等对芬太尼对单核细胞TNF -α的影响进行了观察，他们选取了60例胃癌根治术的患者，从硬膜外腔注入芬太尼，结果显示病人单核细胞TNF -α术后明显增高，术终单核细胞TNF -α阳性反应芬太尼组低于对照组。显示硬膜外芬太尼复合全身麻醉较单纯全身麻醉能明显抑制开腹手术病人单核细胞TNF -α阳性反应。

如上所述，不同的麻醉药物和麻醉管理方法都会对细胞因子产生不同的影响。因此根据患者病情、手术大小，尤其是那些免疫功能异常、感染、创伤的高危手术患者，选择合适的麻醉药物和麻醉管理方法维持细胞因子平衡，以调节机体免疫，具有重要的临床意义。

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