摘要

吸入麻醉药通过对大脑海马多种神经递质、受体以及脑神经营养因子（BDNF）表达的影响，改变突触可塑性，抑制长时程增强（LTP）的形成，从而对学习记忆功能产生广泛作用。因此，研究吸入麻醉药对学习记忆的影响，将对术后认知障碍（POCD）的产生机制作进一步的解释，并为临床指导用药提供理论依据。

关键词： 吸入麻醉药；术后认知功能障碍；BDNF；LPT

责任作者及联系方式：朱昭琼  pengjing100200@yahoo.cn

Association between inhalation anesthetics and postoperative cognitive dysfunction of olders

Jing Peng¹, Zhao-qiong Zhu²

¹Zunyi Medical College

²Department of Anesthesiology,Zunyi Hospital, Zunyi Medical College,Zunyi 563003

 Abstract

 Inhalation anesthetics have the wide effects on learning and memory through influence many neurotransmitters, neuroreceptors and brain-derived neurot-

rophic factor which can change of synaptic plasticity and inhibit the emergence of long-termpotentiation on hippocampus. An research on the relationship between inhalation anesthetics and learning and memory has explaned about the mechanisms of postoperative cognitive dysfunction , and is helpful to supply the theory for clinical medication.

Key words：inhalation anesthetics; postoperative cognitive dysfunction; brain-derived neurotrophic factor; long-termpotentiation

Corresponding author: Zhao-qiong Zhu; E-mail: pengjing100200@yahoo.cn

   随着生活和医疗水平的不断提高，老龄化是一个不容忽视的问题。在我国，高龄人口的增长速度年平均达到4.6%，我国20世纪末进入老龄化社会后，60岁以上人口为1.34亿，占我国总人口数的10%以上，其中80岁以上0.13亿，约占老年总人口比例的9.7%，到2030年，我国60岁以上人口超过3亿。因此，将会有很多老年病人接受手术麻醉，据医院2002年统计，60岁以上的手术麻醉病人占老年人总数的23%，其中80岁以上者占6.5% 。高龄虽不是手术禁忌症，但却是术后产生并发症的一个危险因素，老年人术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD)就是目前老年人术后并发症中一个日趋重视的问题。最近的研究认为吸入麻醉药有致老年人术后认知功能障碍的副作用，而其产生机制还不清楚。本文章就吸入麻醉药产生POCD的可能机制作一综述。

1  POCD的发病情况

POCD是一个缓慢渐进的过程，其特点是记忆、学习和计算等智能的损伤，伴有精神错乱、焦虑和人格改变，属于轻度神经精神功能紊乱。痴呆是最严重的POCD，表现为完全的认知衰退，及记忆严重损害。

高龄是POCD的长期危险因素。首先，随着年龄的增加，脑正常退行性变的情况也增加。60岁以后脑重量下降加快，脑神经元的数量减少增加，70岁以上老年人神经元可丢失20%，还有神经元体积减小，树突结构复杂性丧失和突触数目减少等，并且许多神经递质系统也会发生改变，如多巴胺、5-羟色胺能、肾上腺素能和γ-氨基丁酸结合位点下降，胆碱能神经活性标记降低等^[1]。目前研究发现年龄的增加、麻醉持续时间及麻醉方式的选择、教育程度、多次手术、术后感染、呼吸道并发症等是POCD发生的危险因素^[2]。徐国亭等^[3]观察了140例，ASA分级Ⅱ-Ⅲ级，年龄大于70岁，全麻行手术治疗的患者。研究认为年龄≥75岁的非心脏手术患者,手术时间≥4h、术中失血≥500ml、术中低血压总时间≥10min、以及文化程度低于高中者, POCD发生率较高。Delphin E等^[4]观察了101例年龄大于55岁，分别以异氟醚和七氟醚全麻插管行冠状动脉旁路移植手术的患者进行简短精神状态检查MMSE评分，记忆恢复测试MRT，以及焦虑和镇静状态观察OAA/S评估，研究结果认为异氟醚和七氟醚都可以导致术后认知功能障碍，与异氟醚相比七氟醚有拨管时间早，术后认知功能评估好，恢复好等优点。段开明等^[5]比较60例临床以异氟醚与七氟醚全麻插管行非心脏手术的认知功能也得到与Delphin E同样的结果。Mahajan VA^[6]等观察了71例年龄年龄≥60岁的老年患者行门诊手术,手术时间20-60min,研究认为，异氟醚和七氟醚在对门诊小手术老年患者术后1h的认知功能均在明显抑制，但在6h均可恢复，抑制及恢复情况无统计学差意。因此，POCD的发生可以认为是在老年患者中枢神经系统退化的基础上，在内分泌、神经系统参与下，由手术和麻醉诱发所致。

2 吸入麻醉药导致POCD的相关机制

2.1吸入麻醉药与大脑海马

吸入麻醉药的重要作用之一是抑制学习和记忆，大脑海马是记忆的最早储存体，记忆要先储存于海马一段时间后再转到大脑其他部位储存，形成永久记忆，海马损伤后将丧失以后的永久记忆功能，同时过去的记忆也会慢慢的减弱。吸入麻醉药可通过多种机制损伤大脑海马抑制其学习记忆功能。

2.1.1吸入麻醉药与长时程增强

1973年Bliss等在家兔的海马上发现短暂高频刺激后,海马神经元兴奋性突触后电位(exci-tatory postsynaptic poten-tials，EPSP)增大并持续几小时甚至几周，他将这一现象称之为神经元长时程增强（long-termpotentiation，LTP）。长时程增强是突触可塑性的表现形式，现研究认为LTP可能是学习和记忆的电生理基础。LTP的产生与谷氨酸受体所传导的信号通路有关^[7]，谷氨酸受体分为离子型受体和代谢型受体两类，N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体为离子型受体，NMDA受体参与学习记忆、疼痛、缺血性脑损伤等多种生理病理机制，氧化亚氮、氙气是NMDA受体的拮抗剂，临床浓度的卤代类吸入麻醉药物能够抑制NMDA受体功能，这与其镇痛、脑缺血保护和影响认知功能等作用有关^[8]。NMDA受体的激活可使体内大量的游离Ca²⁺ 流入细胞内，进一步发挥其第二信使的功能，从而产生和保持海马兴奋性突触后电位LTP^[9]。代谢性谷氨酸受体的突触活化能诱发NMDA活化，耦联G蛋白，与磷酯酶C相结合，通过蛋白激酶C磷酸化与Ca²⁺动员，产生跨膜Cl^-流，同时介导生长锥的改变，参与了长时程增强的发生及其作用。代谢性谷氨酸受体还可以通过Ca²⁺非依赖方式介导细胞外信号调节激酶激活，促进环磷酸腺苷反应成分结合蛋白基因的表达，从而影响了长时程增强，在学习和记忆分子机制中参与了重要的生理过程^[10-12]。

吸入麻醉药不仅可以通过多种分子机制降低兴奋性氨基酸谷氨酸的神经传递并加强抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）的神经传递作用^[13]，还可以通过调整突触前和突触后的神经元突触传递来抑制LTP的形成^[14]。Simon等^[15]的研究认为异氟醚可降低谷氨酸的传递。研究观察了异氟醚在诱导幼年和成年老鼠大脑海马切片长时程增强和长时程抑制的表达。以区域兴奋性突触后电位和兴奋性突触后电流的方式，使CA1区神经元通过Schaffer侧路联合途径被诱发，研究发现在加入异氟醚后，区域兴奋性突触后电位在幼年和成年老鼠大脑切片表达下降且兴奋性突触后电流也减少，一个短暂的强刺激(100 Hz, 1 s)可诱导稳定的兴奋性突触后电位LTP的形成，而在异氟醚存在的情况下，强刺激不能诱导LTP的形成，并且异氟醚在诱导LTP的效果上可被GABA拮抗剂木防己苦毒素所抑制。Lshizeki等^[16]以不同浓度的七氟醚（从0.04mm到临床使用浓度0.41 mm)对离体大鼠大脑海马进行灌流，0.04mm的七氟醚即可对大鼠大脑海马CA1区神经元LTP产生抑制，且抑制效果可被GABA受体拮抗剂所逆转，0.23-0.41 mm浓度的七氟烷可抑制突触前谷氨酸的释放，抑制NMDA受体的传导，使Ca内流减少，从而抑制LTP形成。

2.1.2  脑源性神经营养因子与LTP

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 是1982年由德国神经生物学家Barde及其同事首次从猪脑中纯化的一种蛋白质。BDNF是一种重要的神经营养因子，具有神经保护功能，并在突触的形成、神经突起形态的维持等方面起着重要的作用，BDNF的主要作用位点是在中枢神经系统的突触^[17] 。Yamada等^[18]研究认为BDNF在LTP形成方面有着重要的作用，研究显示在BDNF突变的小鼠LTP的形成会显著的被抑制，而这种改变可因加入外源性的BDNF而恢复。Li 等^[19]的研究所示，以Y迷宫测试小鼠空间记忆功能，发现，多巴胺转运蛋白敲除的小鼠空间记忆功能下降可能与额叶皮质和海马BDNF含量下降有关。

记忆的采集和维持与BDNFmRNA的表达及其受体TrkB的激活有关^[20]，海马中的BDNF可以通过激活酪氨酸激酶受体（TrkB）加强兴奋性氨基酸谷氨酸突触传递，并且增加NMDA受体的磷酸化，从而加强LTP的形成。

2.1.3 吸入麻醉药与BDNF

一个普遍的假说认为，吸入麻醉药有神经保护作用与神经毒性作用，其保护作用在于吸入麻醉药参与了内源性保护反应的诱导，神经毒性作用主要是麻醉药诱导产生的神经损伤和内在的应激反应^[21]。吸入麻醉药可对BDNF产生抑制作用。成熟的BDNF（mature brain-derived neurotrophic factor，mBDNF）有保护神经原，使神经突触存活和稳定的作用，而BDNF前体（probrain-derived neurotrophic factor，proBDNF）存在于神经突触内并能通过P75神经营养因子受体诱发神经细胞的调亡。proBDNF转化为mBDNF依赖纤维蛋白酶溶酶的切割,而纤维蛋白溶酶又是神经元激活时释放的组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)转化而成。Head BP等^[22]将新生小鼠暴露于1.4%异氟醚内4h，研究发现，异氟醚处理后的小鼠tPA、纤维蛋白酶溶酶减少，细胞凋亡蛋白酶（caspase-3 ）和P75增加，而使用异氟醚前15min经腹腔注入tPA、纤维蛋白酶溶酶的小鼠，P75、caspase-3 增加明显少于对照组。研究认为，异氟醚的神经毒性可能是减少了神经元突触tPA的释放并加强了proBDNF/p75介导的神经细胞凋亡。Schaaf等报道皮质酮可引起海马内BDNF的表达下降^[23,24]。Choy KH等^[25]研究了大鼠在注入外源性皮质酮或给予人为的刺激后，大鼠海马齿状回，CA1和CA3区BDNF的表达与对照组相比显著下降达25%-35%，且对其进行morris水迷宫和Y迷宫测试与对照组相比大鼠的空间记忆能力均有不同程度的损害。有报道认为谷氨酸在皮质酮引起海马损伤的过程中起着重要的作用^[26]，我国学者冯昊等^[27]观察到单次注射皮质酮2mg/kg，3h后海马BDNFmRNA、前体蛋白及成熟蛋白的表达均降低，并观察了NMDA受体阻滞剂MK801对皮质酮作用有增强的效果。

3 展望

POCD的发病机制尚未明确，而吸入麻醉药参与POCD发生的机制主要是吸入麻醉药能增强GABA受体活性，促进其激活；抑制谷氨酸受体、神经元烟碱受体和中枢毒蕈碱样乙酰胆碱受体功能，并下调BDNF表达，抑制LTP的形成，从而对学习记忆和认知功能产生广泛影响。然而吸入麻醉药并非POCD产生的唯一因素，目前有越来越多的实验研究表明全身麻醉药也可对中枢神经系统结构和功能产生毒性效应^[28,29]，手术诱发的炎症和应激产生的内分泌系统的改变对POCD的发生也具有重要意义。应激，创伤等可使糖皮质激素含量增加，而对于老年人来说，手术所产生的紧张，创伤导致的应激反应均可上调人体内皮质酮的含量，从而可能通过减少BDNF的释放来影响学习记忆功能，然而对于吸入麻醉药是否上调皮质酮的表达，现国内外还未有研究报道，因此对于这方面还需进一步的研究。

综上所述，由于临床研究多来自于小样本资料，且测试条件，测试方式等不同以及围术期各种因素影响等方面使得研究结果准确性不高；而基础研究，由于环境、实验技术的掌握程度，药物代谢能力和干扰因素的不同，从基础研究所得的结论不能简单推广和应用于临床，然而进一步统一临床研究中认知测试方式，条件及时间；进一步通过各种有效的方法（脑电图、在体多通道记录技术、微透析技术、膜片钳技术、脑成像术等）研究POCD产生的分子机制具有迫切的现实意义，随着吸入麻醉药对中枢神经系统作用机制的深入探索，吸入麻醉药物对学习记忆功能影响的效应和机制也将更加清晰，并将会指导临床更加科学合理地使用吸入麻醉药。

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