摘要
     本文综述了术后认知功能障碍（POCD）的定义、发病状况、诊断方法、病因及机制，认为POCD是中枢神经系统衰老的基础上由麻醉和手术诱发的神经功能减退，皮质酮、神经营养因子和神经生长因子都可以引起中枢神经系统的改变，从而导致POCD的发生。研究POCD具有重要的医学、社会和经济意义。

关键词：术后认知功能障碍；皮质酮；神经营养因子；神经生长因子
责任作者及联系方式：朱昭琼；E-mail：ganzhuzhaoqiong@sina.com

Effect on postoperative cognitive dysfunction for brain-derived neurotrophic faetor factor and nerve growth factor
Chao Zhang, Zhao-qiong Zhu
Department of Anesthesiology, Zunyi Medical College,Zunyi 563003, China
                                      

                                   Abstract
 This paper summarizes the postoperative cognitive dysfunction (POCD) of the definition, incidence of conditions, diagnosis, etiology and mechanisms that the POCD is based on the aging central nervous system by the anesthesia and surgery-induced nerve dysfunction, research on POCD has important medical, social and economic significance.
Keywords: postoperative cognitive dysfunction; corticosterone; nerve growth factor
Corresponding author: Zhao-qiong Zhu;E-mail:ganzhuzhaoqiong@sina.com
作者简介：张超，男，1983年11月出生，2008年毕业遵义医学院麻醉系，现就读于遵义医学院研究生院麻醉学专业。研究方向：吸入麻醉。

      术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是老年患者术后常见的神经系统并发症，不仅给患者带来各种困扰，降低患者生活质量，延长住院时间和加重医疗费用，甚至可能增加死亡率。目前人类社会进入老龄化时代，高龄人口越来越多，因病手术的机率也越来越高，故术后认知功能障碍已经引起医务人员的关注。

1 POCD定义和诊断
     1.1 定义 术后精神功能障碍（postoperative psychonosema，POP）是指术前无精神异常的病人受围术期各种因素影响，出现术后大脑功能活动紊乱，导致认知、情感、行为和意志等精神活动不同程度的障碍。POP 分为两类，即术后谵妄（delirium）和POCD。
有报道认为， POCD是患者在麻醉、手术后出现的中枢神经系统相关并发症，常见于接受大手术、急诊手术后的老年患者[1,2]，主要为记忆力、集中力等智力功能损害，临床表现为精神错乱、焦虑、人格改变，这种认知功能、独立能力及技巧的变化，称为POCD。
     1.2 诊断 临床上POCD的诊断还缺乏统一标准，这是POCD发病率报道各异的原因。POCD的诊断需从临床表现和神经心理学测试两方面综合而定。
临床上诊断主要根据病史、手术后发生精神症状持续时间和临床表现。美国精神病学会诊断标准：①对环境的意识减退且有转移；②至少出现下列2项：知觉障碍、语言不连贯、睡眠情形节律失调、神经运动性活动增加或减少；③定向失调和记忆减退；④临床表现持续数小时、数日，有时一天之内亦有波动；⑤手术麻醉史。
      神经精神功能的测试最为重要，但目前还没有专门用于POCD神经精神功能测试的统一标准。应用最多的测试是韦式成人智力量表（Wechsler Intelligence Scale, WAIS)和韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale, WMS)，前者能较全而地反映患者的认知、记忆和语言功能及图形辨别、计算能力和高级神经话动功能、后者可测试各种近远期记忆和各种感官记忆侧重于记忆能力的评估。也有选择简易智力状态检查（Mini-mental State Examination, MMSE）测试方法，其组合由数项测试组成，每项测试又包含如时间定向、地点定向、语言、记忆等多项参数。由于MMSE它具有较高的有效性和可信性，且简便易行，适用于术后认知功能评价。这种方法侧重于大脑功能的认知方而，排除了情绪及神志异常等因索的干扰，可靠性和可信性较高，是判断认知功能变化的最具影响力的筛选工具[3]。
      对手术患者进行神经心理学测试的目的是评价总体的认知功能而非某一特定功能，所以不同的神经心理学测试的结果可以结合起来，用一个包含所有或部分测试结果的综合评分来表示。因此寻找一个客观、敏感的生物学标记物辅助评价POCD显的尤为重要。
       按照北美精神障碍诊断和统计手册（DSM-IV-R)对认知障碍的分类，POCD属于轻度神经认知障碍，其特征是由一般的医疗处理引起而又不属于谵妄、痴呆、遗忘障碍等临床类型，其诊断需经神经心理学测试[4]。根据持续时间长短，把术后1周以内发生的称为短期POCD，把术后3个月以后依然存在的称为长期POCD。POCD可以发生于术后几天或者术后几个月，大部分患者是暂时的，在术后六周至六个月恢复，但是亦有终生存在的。
 

2 POCD的发生率
          1955年Bedford首次报道老年病人在全麻手术后出现认知功能障碍，1998年Moller对1218例老年(＞60岁)病人在全麻下接受腹部、胸部(非心脏)和骨科手术后认知功能变化的观察，发现25.8%的病人在术后1周出现POCD，术后3个月发生率为9.9%，均明显高于非手术对照组在同样的时间间隔里POCD的发生率。手术类型与认知功能障碍的发生有直接关系，这与手术类型不同引起创伤的程度不同有关，体外循环心脏直视术后如冠状动脉搭桥术后POCD的发生率为83%，且相当部分患者认知功能障碍持久存在；神经外科手术后POCD的发生率高于心血管手术；行冠状动脉搭桥术患者要比行外周较大血管手术患者更易出现POCD；非心脏手术心较功能较差或血流动力学不稳定、髓关节置换及下领骨折等创伤较大的手术POCD的发生率较高[5]。由于老年人的生理特点，手术麻醉中易发生低氧和低血压，术后呼吸衰竭和感染等并发症相对年轻人多，60岁以上患者心脏手术后POCD的发生率为年轻人的4倍以上。随着年龄的增加，神经细胞衰亡增多，从外界接受的信息的量减少以及脑组织本身的退行性变，中枢神经递质的含量改变使大脑功能降低。大量的调查结果显示：POCD在年龄分布上以大于65岁的老年人为主，多发于心脏手术、髓关节置换、下领骨折等大手术后，表现为麻醉手术后记忆力、抽象思维、定向力障碍，同时伴有社会活动能力的减退。尽管由于医疗技术和水平的提高使围术期的死亡率和发病率大大降低，但是近几年来POCD的发生率未见改善。POCD严重影响了患者的生活质量，同时增加了医疗费用和社会负担。对与麻醉和手术相关的认知功能改变应进行深人研究的观点在麻醉领域已达成共识。在诸多与POCD有关的因素中，主要因素和次要因素还存在争论，需要我们不断地探索。
 

3 POCD相关因素
      POCD的发病原因尚不明确，目前一般认为POCD是患者在中枢神经系统退变、老化的基础上，由麻醉、手术等外在因素诱发或加重的中枢神经系统退行性改变，是多种因素综合作用的结果。Moller等[5]调查发现，术后1周认知功能障碍的发生率与年龄增加、麻醉时间延长、受教育程度低、二次手术、术后感染和呼吸系统并发症等因素有关；术后3个月认知功能障碍的发生率仅与年龄有关。
3.1 年龄 随着年龄的增加，POCD的发生率增加，但其机制尚不清楚。Moller[5]等ISPOCD研究发现，无论短期还是长期POCD均与年龄有关。≥65岁老年患者POCD发生率是年轻患者的10倍，≥75岁的老年患者POCD发生率比65～75岁的患者高3倍，且老年人是发生长期POCD的高危人群，发生POCD的老年人术后第1年的病死率增加[1]。这可能与老年人各器官生这可能与老年人各器官生理功能减低尤其是脑的代偿功能减低、药效学和药代学的变化以及往往合并多种慢性疾病有关。随着年龄的增加，脑神经元数量减少，神经元体积变小，突触数量下降；有关的神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等也相应减少，而其分解酶如单胺氧化酶、儿茶酚甲基转移酶等活性增强；乙酰胆碱与烟碱样受体亚型的结合能力逐渐减弱。提示老年人中枢神经系统功能储备下降，麻醉、手术可能加重这种退行性改变导致POCD。
      3.2 基础疾病 国内外研究发现有心肌梗死或脑卒中病史的老年病人、术前合并糖尿病和/或高血压的老年病人，术后中枢功能障碍发生率显著升高[6,7]。
       3.3 手术因素 Canet等[8]对老年病人随机分为住院和非住院两组，即全身麻醉下行较大手术的住院病人（n=164）与全身麻醉下行门诊手术的非住院病人（n=159），结果发现住院病人POCD的发生率增加。他认为住院也是POCD的重要因素，因此老年病人小手术后尽量避免住院治疗。其原因可能是小手术和非住院手术患者的慢性应激反应小。在不同的手术类型中POCD的发生率不同，心内直视手术为25%～75%，骨科大手术为13%～41%，上腹部手术为7%～17%，成年人冠脉搭桥术为35%～50%等。
      3.4 麻醉因素 全身麻醉和局部麻醉对脑血流、氧输送和脑代谢的影响是不同的，因此人们设想全身麻醉和局部麻醉对术后精神障碍影响不同。然而Rasmussen[9]对438例行非心脏手术的老年患者(>60岁)随机采用全身麻醉或局部麻醉，结果发现不同的麻醉方式对老年病人术后3个月认知功能的影响没有差别，而局部麻醉仅减少术后1周认知功能障碍的发生率。另外一项对262例行全膝关节置换术的老年病人中进行的随机对照研究[10]表明，全身麻醉组和硬膜外麻醉组术后1周和术后6个月进行的各项神经心理测试中，分值下降都相似，总的POCD发生率差异无统计学意义。最近有学者进行椎管内麻醉和全身麻醉对POCD影响的Meta分析，结果发现在24项研究中有23项都认为椎管内麻醉和全身麻醉对POCD的影响是相似的[11]。而黄志莲等研究表明[12]，全髋关节置换术老年患者行全身麻醉较硬膜外麻醉术后早期（指术后6h）POCD发生率高，与上述观点相反，可能与样本量大小、病例的选择和诊断标准不一致有关，多数学者认为麻醉与术后POCD的发生率关系不大。
       3.5 麻醉深度 术中知晓是指病人在术后能部分或全部回忆起术中发生的事，并能告知有无疼痛。Farag等[13]将74例患者在术中随机分为高脑电双频组和低脑电双频组，在术后4～6周高脑电双频组精神运动反应时间延长。觉醒的体验对患者的心理和情绪造成较大影响，包括影响患者的内隐性和外显性记忆，可能导致睡眠障碍、恶梦、焦虑等[14]。但术中觉醒与老年人POCD发生的关系尚未见报道。
       3.6 术后镇痛 随着麻醉作用的消失，作为不良刺激的疼痛必然会对术后老年人的精神状态产生消极的影响。有学者认为[15,16]，术后患者生理状况也是影响POCD的因素，在对行脊柱手术后POCD的研究中发现,POCD组术后第1天的血红蛋白含量和红细胞压积明显低于非POCD组，而术后给予足够镇痛比镇痛不足的患者POCD的发生率低，所以术后完善的镇痛有助于改善老年人的精神状态[17]。
 

4 POCD发生的机制
       POCD的发病机理仍不清楚，可能与病人自身状况、手术和麻醉等因素有关。其中麻醉对POCD影响较为复杂，有研究表明[5]，POCD可能与全身麻醉药对中枢胆碱能系统及兴奋性氨基酸系统的作用有关。
     4.1 中枢胆碱能系统功能降低 已有的研究表明，年龄增加和术前认知功能的降低是术后认知功能障碍发生的共同的危险因素[18,19]。这提示衰老所引起的中枢神经系统退行性改变与术后认知功能障碍的发生可能有重要联系，而麻醉、手术加重了这种退行性改变所导致的脑功能障碍[20]，特别是接受手术的患者年龄偏大。
中枢胆碱能系统的功能随着老龄化而逐渐减退。在啮齿类动物，随年龄增加前脑基底部胆碱能神经原逐渐萎缩、退行性变且数量减少，同时与学习、记忆有关的各种功能逐渐减退[21]。在人类大脑，各种胆碱能系统的指标随着年龄增长而降低；这种减少主要发生于中老年期和与认知功能密切相关的区域（如海马和邻近的颞叶皮质区域）[22]。随着年龄增加，患者对抗胆碱能药物的敏感性也增加，这可能也是老年人更易发生术后认知功能障碍的原因之一。
全身麻醉药特别是吸入麻醉药对中枢胆碱能系统的抑制作用主要通过抑制乙酰胆碱的释放、抑制神经末梢对乙酰胆碱的摄取和阻断其与乙酰胆碱受体的结合等，并通过胆碱能系统调节其它神经递质如多巴胺、GABA等的释放。全身麻醉药作用于中枢神经系统中乙酰胆碱(Ach-R)受体主要是M1型，少数部位有M2型受体；神经元烟碱受体(nAch-R)在中枢神经系统的主要功能是在突触前易化其他神经递质的释放。但越来越多的资料显示，麻醉药物亦通过作用于中枢神经系统的nAch-R来调节认知功能[23]。用nAch-R激动剂治疗可长时间提高动物不同行为学实验的认知功能，而用nAch-R拮抗剂可损害大鼠在8臂辐射迷宫中的记忆成绩[24]。Granon等[25]将nAch-R拮抗剂银环蛇毒素注入大鼠额叶皮质,发现大鼠工作记忆明显降低，但本能的行为不受影响。麻醉后认知功能受损可能是nAch-R受到抑制的结
果[26]。而吸入性麻醉药如异氟烷是强效nAch-R抑制剂[27]，因此上述作用可能是对nAch-R抑制所致。
     4.2 应激反应与糖皮质激素过度分泌 手术和麻醉的应激反应产生多种细胞因子,减弱或增强炎性反应，减轻或加重损伤，如IL-1、IL-6、INF-γ、BDNF、GF、GDNF等。IL-1受体拮抗剂IL-1α可以明显减少由NMDA-R介导的神经毒性，IL-1β可以放大NMDA的神经毒性死亡。此外血液暴露于受损的内皮细胞表面将激活全身的凝血系统和纤溶系统，释放氧自由基，触发全身炎症反应综合征（SIRS）[28]。炎症介质的释放呈体温依赖性，故常采用低温CPB。
糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是由肾上腺皮质分泌的一类具有神经活性的备体激素。它的产生直接受下丘脑一垂体一肾上腺轴的调节。糖皮质激素可以对神经系统的发育及其功能产生不同的影响[29]。大量实验证实，在决定神经元再生、神经元及胶质细胞基因型特征的发生以及行为发育等过程中都有这种激素的参与。
应激和血液中糖皮质激素的水平对认知功能有影响，现在明确这是由于与认知功能有密切关系的额叶皮质特别是海马中存在肾上腺皮质激素受体。研究发现长时间的高水平糖皮质激素可造成海马神经原损害，导致海马糖皮质激素受体的减少；当受体数目减少到一定程度，海马对肾上腺皮质轴的反馈抑制作用减弱，使糖皮质激素保持高分泌状态，结果又进一步导致激素受体的减少；最终导致海马神经原的永久性损害[30]。海马皮质激素受体减少和由此产生的负反馈调节机制减弱使患者在手术应激后容易出现糖皮质激素的过度分泌，这可能是患者接受手术后易于发生认知功能障碍的另一个原因，但还缺乏实验证据。
      然而，皮质酮（corticosterone）是体内最主要的糖皮质激素，除对代谢的作用外，对海马神经元的生长、分化及生理功能也有直接的影响[31]。皮质酮通过与两类胞内受体[32]—糖皮质激素受体(glucocorticoid receptors, GR)和盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptors, MR)及尚未完全阐明的膜受体[33]结合影响神经元的功能。在应激及衰老等情况下，血浆皮质酮水平升高，可导致海马形态与功能的损伤，包括CA3区锥体神经元顶树突的萎缩[34-37]，海马神经元长时程增强 (long-term potentiation，LTP)的抑制、学习与记忆功能的损害[38-40]等。有报道认为，皮质酮可介导应激所致大鼠海马脑区谷氨酸释放的增加乏[41]，而大鼠脑室或外周注射N-甲基-D-天冬氨酸或海人草酸等兴奋性氨基酸(excitatory amino acids, EAA)受体激动剂可剂量依赖地升高血浆皮质酮水平[42]了，说明皮质酮和EAA在体内存在相互影响，相互作用的可能性。谷氨酸在皮质酮引起海马损伤的过程中起重要的作用:血浆高浓度皮质酮会引起海马中谷氨酸浓度升高[41];皮质酮引起的海马形态与功能损伤可以被抗兴奋性氨基酸药物苯妥英(phenytoin)及NNIDA受体拮抗剂MK801等所阻断[43,44]。
      McEwen等[45]认为，血浆高皮质酮水平可影响齿状回等脑区的谷氨酸能神经元的活动，其投射到海马的纤维末梢释放谷氨酸增加，使兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸之间的平衡失调，引起海马结构和功能的损伤。Alfarez等研究发现持续21d的慢性不可预知的应激显著破坏了大鼠体外海马的CA1区和齿状回区的LTP，而且急性皮质酮水平的升高不会加重海马可塑性的损伤。
      4.3 脑源性神经营养因子与学习记忆 Schaaf等报道，皮质酮可引起海马内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic faetor，BDNF)表达的下降[46]。BDNF是神经生长因子(neure growth factor)家族的一员，于1982年首先从猪脑中提取出来[47]。成熟的BDNF分子量约KDa，与NGF有55%的同源性[48-50]。主要分布于中枢神经系统的大脑皮层、海马等脑区，在外周的心、肺、甲状腺等部位也可以检测到[48,51];其最主要的受体是高亲合力的酪氨酸激酶家族(Trks)TrkB[52-55]与低结合力的p75[56]。作为一种重要的神经营养因子，BDNF具有神经保护功能，在突触的形成、神经突起形态的维持等方面起着重要的作用。在中枢神经系统中，BDNF的表达在海马中最高[57]。研究表明，BDNF在海马LTP的维持中起关键作用，可影响人和动物的学习与记忆功能[58,59]。应激及血浆皮质酮水平升高时，海马内BDNF mRNA与蛋白的表达显著减少，这种减少与LTP的减弱及学习、记忆功能的减退相关。BDNF的减少可能是皮质酮导致海马损伤的一个重要环节。但BDNF的减少究竟是由于转录水平的改变，还是翻译及翻译后加工的变化，尚不完全清楚。
        长期以来，对学习和记忆的研究一直是神经科学的研究热点之一，但迄今对学习和记忆的发生机制仍缺乏了解。近年来通过对各种学习模型的实验研究表明，BDNF与学习和记忆有密切关系。海马作为边缘系统的一个重要组成部分，被认为是学习和记忆的关键部位，在调节学习、记忆等认知功能方面发挥着重要的作用[60]，并且是BDNF和TrkB表达最丰富的脑区，因而对BDNF与学习记忆关系研究集中在了海马依赖(hippocampal-dependent)的空间学习和记忆上。 
       学习的获得与特定脑区中的BDNF mRNA和TrkB激活有关[61]。实验表明经过Morris水迷宫行为训练的大鼠，其海马齿状回BDNF的含量增加，TrkB的磷酸化也增强[62]。Ciurlli等[63]通过试验研究评价了大鼠单次海马内注入BDNF对水迷宫内记忆保持的影响，BDNF处理组在Morsri水迷宫测试中表现出逃避潜伏期(esacp leatlnecies)缩短，到达平台的路径短，与磷酸缓冲盐对照组相比，在他们的转角和游泳路程上有明显的不同，但在运动力方面没有差别，表明给予BDNF提高空间记忆能力的成绩。当大鼠脑室内连续7天注射BDNF抗体，使内源性BDNF受阻后，其在Morris水迷宫测试中的逃避潜伏期(escape latencies)延长，空间探索试验(spatial probe trails)成绩下降，表明其空间学习记忆能力受损。在BDNF基因敲除小鼠，应用Morris水迷宫试验还发现了空间学习能力的缺损。肉毒杆菌神经毒素B所致的痴呆模型大鼠在T形迷宫表现为认知功能不足，腺病毒介导的BDNF基因表达可以部分的减轻其认知损害的程度[64]。以上充分表明BDNF参与了海马依赖的空间学习记忆过程。
       BDNF不但在空间记忆形成，而且在其保留和再现中起重要作用[65]。海马齿状回在一生中能不断产生新的细胞，对正常的再认识记忆非常重要，齿状回BDNF的减少减弱它对记忆的功能[66]。在记忆强化之前或期间向大鼠海马内注射BDNF反义寡聚核苷酸，可对记忆保留产生明显的损害。Mizuno等[65]通过悬臂迷宫实验观察到迷宫训练导致海马BDNF mRNA表达显著增加，用脑氮氧化物合酶(NOS)抑制剂7-nitroindazoel处理大鼠则空间学习被抑制并且海马BDNFmRNA表达不增加，持续脑室内灌注反义BDNF寡核苷酸导致空间学习的缺陷，此外，他们还发现反义BDNF寡聚核苷酸损害大鼠的参考和工作记忆，而反义寡核昔酸处理组大鼠的运动度和饮食消耗以及体重方面没有差别，这些结果表明，BDNF不但在空间记忆的形成而且在保留和唤起方面都起重要作用。
       著名心理学家Hebb早在1949年就提出了学习记忆的神经元假设，认为神经系统的可塑性是包括学习、记忆在内的行为适应的基础，而神经系统的可塑性则又取决于神经元与神经元之间的连接结构 ——突触的可塑性。所谓突触的可塑性是指在某种条件下突触传递效能的持续性变化。1973年，BLiss等[67]首次在家兔海马区发现了一种突触效能的持续性变化。他采用电刺激家兔海马穿通纤维，在海马齿状回区记录群体峰电位，发现当给予强直电刺激时，产生的群体峰电位的幅度增大，潜伏期缩短，此现象持续10h以上，他特称此为长时程突触增强现象即LTP，这就提供了脑内突触可塑性的一个模型。由于这一现象持续时间很长，并且是在与学习记忆密切相关的脑结构海马中获得的，故引起学者们的极大兴趣，设想它很可能是记忆的神经基础，1982年Thomposn将LrP与行为学习直接结合起来进行研究，用兔瞬膜条件反射模型观察到海马齿状回的突触功效有随行为训练而增强的LTP样变化，这种LrP被称为行为性LTP，表明了脑内有与行为学习有关的突触功效的长时程增强现象。从而在突触水平上表明海马参与早期记忆活动。Rutlrch在光分辨学习中也观察到了类似的TLP样变化，并发现，学习能力强的动物LTP明显，学习能力差的则不明显，进一步支持了TLP可能是记忆装置的观点。
     Bramham等[68]经对动物活体研究发现，在单侧海马DG区诱发LTP后，其双侧海马DG区的BDNF mRNA及刺激侧BDNF受体TrkB的表达上调。LTP诱发后在DG区注射BDNF反义寡核昔酸可使兴奋性突触后电位(EPSP)的幅度和斜率降低。BDNF增强LTP的作用在离体脑片中也得到了证实。海马脑片CA1区诱发LTP后，BDNF mRNA的水平升高2.5倍。此外，在BDNF基因敲除小鼠，尽管其海马的基础突触传递正常，但脑片CA1-CA3区的突触不易诱发出LTP，LTP的诱发成功率和群峰电位(即population spike)的幅度均明显降低;补充BDNF或再整合入外源性BDNF基因后，LTP的诱发明显改观，说明BDNF能促进LTP的诱发。BDNF不但影响LTP的诱发过程，而且对LTP的维持也起到重要的作用。
      BDNF通过调节突触传递易化LTP[69]。BDNF参与并调节了海马突触传递和LTP的形成机制。研究表明，BDNF以活性依赖方式在突触局部快速释放，为BDNF参与突触可塑性提供了有力的证据[70]。AokiC等[71]分别用抗介TrkB受体和抗BDNF的抗血清定位与突触有关的受体/配体，通过光学显微镜观察到TkB免疫活性物定位于海马神经元，免疫电子显微镜显示毛改TrkB和BDN下定位于轴一棘突触联合点的突触致密带，这一结论为BDNF/TrkB共同参与突触可塑性的说法提供了形态学证据。在大鼠海马诱导LTP可以快速选择性的诱导BDNFr的表达，同时BDN下能快速增强海马神经元突触传递和神经递质的释放[72]。
      BDNF在学习和记忆过程中的作用还与海马神经元的形态可塑性有关。神经营养因子尤其是BDNF是调节活性依赖的树突结构的重要分子[73]。实验证明BDNF下能增加海马CA1锥体细胞顶树突棘的密度[74]。有研究发现处于复杂生活环境中的大鼠不但空间学习和记忆能力增强、海马BDNF mRNA的表达增高，而且海马神经元的形态和数量也发生变化，如棘突密度增加，生成新棘突或形成多棘突突触等。在海马脑片培养也观察到BDNF能诱导类似变化。
      神经营养因子的行为调控可能为认知功能的提高提供一个分子基础，并且引导促进神经系统损伤或疾病后的神经治愈策略的发展。但是BDNF在学习和记忆过程中的具体作用途径如何，BDNF能否用于临床各种认知障碍疾病的治疗，通过何种方法能提高脑内BDNF的含量，相信随着研究的不断深入，这些问题最终将逐一被阐明。
     4.4 神经生长因子与学习记忆 神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是神经系统中最重要的生物活性物质之一,具有增强神经递质活性、促进合成代谢,维持神经细胞存活、生长、分化和成熟等生物学效应[75]。NGF为大分子多肽，曾被认为不能通过血脑屏障。但是，大量的离体和活体动物实验证实，NGF能够通过血脑屏障。原因可能为:(1)自由基破坏血脑屏障。(2)存在一些特殊的转运机制。脑缺血再灌注时，可能启动一些特殊的转运机制，如不饱和的跨膜扩散(取决于氢键的键能)，饱和运输系统(需要特异性载体)等使外周注射的肤类大分子药物透过血脑屏障[76]。外周注射肤类药物不仅可以完整通过血脑屏障，而且可以应用多通道技术对其转运量进行测定[77]。
早老性痴呆主要临床表现为空间学习及记忆功能障碍,是由于基底前脑胆碱能神经元的变性、死亡及相应区域皮质、海马神经元疾病引起,导致严重的智能低下。基底前脑胆碱能神经元中神经纤维的缠
结、堆积降低了NGF的水平[78],导致胆碱能神经元的衰退和死亡[79]。代表胆碱能神经元功能的标志酶—ChAT_IR明显下降[80-82]，Anti_NGF在相关部分的表达明显减少,这与痴呆老龄鼠胆碱能系统的退化。包括亲和胆碱摄取能力下降,乙酰胆碱释放减少,ChAT_IR和胆碱酯酶(ChE)活性下降,基底前脑胆碱能神经元细胞严重丢失等相一致。[83,84]给予外源性NGF后ChAT_IR明显提高,Anti_NGF在相关部分的表达明显增加[79]。提示外源性NGF可能使ChAT_IR
       增加同时使Anti_NGF在相关脑区表达增强。研究表明,NGF是基底前脑胆碱能神经元的营养因子[85]。体外实验模型研究发现,NGF阻止或逆转了胆碱能神经的变性,提高了胆碱酯酶水平,使基底前脑胆碱能神经损伤引起的认知能力的减退有所恢复[85]。NGF主要是通过受体TrKA实现[86]对神经元作用。NGF抗凋亡作用最终可能是通过激活某些功能蛋白而实现的。神经生长因子改善了基底前脑胆碱能神经元的营养状况有关[81]。
      王丽萍等[87]，在通过外源性神经生长因子对痴呆老龄鼠学习和记忆能力影响的初步探讨中指出：老龄鼠学习、记忆能力减退,可能与ChAT活性降低,NGF表达减少有关。外源性NGF使老龄鼠学习、记忆状况改善,可能是通过ChAT活性增强,及中枢神经系统Anti_NGF水平来实现的。所以，NGF对学习记忆能力减退可能有改善作用。
 

5 POCD的研究展望
       研究表明，有认知功能障碍的老年人每年发展为痴呆的比例高达10%～15%，而认知功能正常的老年人每年发展为痴呆仅为1%～2%[88]。故防治POCD对老年人术后生活质量的提高有重要的意义。但目前关于POCD的众多问题尚不确定，今后的研究方向包括：影响POCD的主要因素和次要因素；发病机制方面；寻找更理想的基因预警指标；S100蛋白等生化标志物对POCD的诊断价值尚需确认；神经电生理检查及SPECT在诊断中应用的价值；抗痴呆药物对POCD的治疗及预防作用。此外，建立POCD的动物模型是目前尚需解决的首要问题，只有通过此研究基础，才能进一步阐明POCD的发病机制及相关基因，筛选有效的治疗方法。

参考文献
[1] Dodds C, Allison J. Postoperative cognitive deficit in the elderly surgicall patient J. Br J Anaesth, 1998, 81(3):449-462
[2] Resmussen LS, Meyer O, Kropp P, et al. Benzodiazepines and postoperative cognitive dysfunction in the elderly J, Eur J Anaresth, 1998, 15(4):761-764
[3] Mishra OP, Delivoria Papadopoulosom M. Nitric oxide-mediated Ca2+ influx in neuronal nuclei and cortical synaptosomes of normoxic and hypoxic neuborn piglet. Neurosoi Lett, 2002, 381(2):93-97
[4] Johnson T, Monk T, Rasmussem LS, et al. Postperative cognitive dysfunction in middle-aged patients. Anesthesiology, 2002, 96(6):1351-1357
[5] Moller JT, Cluitmans P, Rasmussen LS, et al. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study. ISPOCD investigators. International study of Post-Operative Cognitive Dysfunction. Lancet, 1998, 351(9106):857-861
[6] 罗红. 术后ICU患者精神障碍相关因素的分析. 中国现代医学杂志, 2003, 13(15):30-31
[7] Bryson GL, Wyand A. Evidence-based clinical update: general anesthesia and the risk of delirium and postoperative congnitive dysfunction. Can J Anaesth, 2006, 53(7):669-677
[8] Canet J, Raeder J, Rasmussen LS, et al. Cognitive dysfunction after minor surgery in the elderly. Acta Anaesthesiol Scand, 2003, 47(10):1204-1210
[9] Resmussen LS, Johnson T, Kuipers HM, et al. Does anaesthesia cause postoperative congnitive dysfunction? A ran demised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients. Acta Anaesthesiol Scand, 2003, 47(3):260-266
[10] Williams-Russo P, Sharrock NE, Mattis S, et al. Cognitive effects after epidural vs general anesthesia in older adults. A randomized trial. JAMA, 1995, 274(1):44-50
[11] Wu CL, Hsu W, Richman JM, et al. Postoperative cognitive function as an outcome of regional anesthesia and analgesia. Reg Anesth Pain Med, 2004, 29(3):257-268
[12] 黄志莲, 李军, 连庆泉, 等. 老年患者髋关节置换术后早期认知功能障碍的因素分析. 中华麻醉学杂志, 2008, 28(3):201-204
[13] Farag E, Chelune GJ, Schubert A,et al. Is depth of anesthesia, as assessed by the Bispectral Index, related to postoperative congnitive dysfunction and recovery? Anesth Analg, 2006, 103(3):633-640
[14] Sigalovsky N. Awareness under general anesthesia. AANAJ, 2003, 71(5):373-379
[15] Kawaguchi Y, Kanamori M, Ishihara H, et al. Postoperative delirium in spine surgery. Spine J, 2006, 6(2):164-169
[16] Morrison RS, Magaziner J, Gilbert M, et al. Relationship between pain and opioid analgesics on the development of delirium following hip fracture. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2003, 58(1):76-81
[17] Mann C, Pouzeratte Y, Boccara G, et al. Comparison of intravenous or epidural patient-controlled analgesia in the elderly after major abdominal surgery. Anesthesiology, 2000, 92(2):433-441
[18] Abildstrom H. Cognitive dysfunction 1~2 years after non-c-ardiac surgery in the elderly. Acta Anaesthesiol Scand, 2000, 44:1246-1251
[19] Ancelin ML. Exposure to anaesthetic agents，cognitive functioning and depressive symptomatology in the elderly. Br J Psychiat, 2001, 178:360-366
[20] Perry E. Acetylcholine in mind: a neurotransmitter correlate of consciousness. Trends Neurosci, 1999, 22:273-280
[21] Geula C. Abnormalities of neural circuitry in Alzheimer’s disease. Hippocampus and cortical cholinergic innervation. Neurology, 1998, 51(sup1):S18-S29
[22] Robbins TW. Cognitive enhancers in theory and practice: studies of the cholinergic hypothesis of cognitive deficits in Alzheimer’s disease. Behav Brain Res, 1997, 83:15-23
[23] Belluardo N, Mudò G, Blum M, et al. Central nicotinic receptors, neurotrophic factors and neuroprotection. Behav Brain Res, 2000, 113(1-2):21-34
[24] Levin ED, Bradley A, Addy N, et al. Hippocampal alpha 7 and alpha 4 beta 2 nicotinic receptors and working memory. Neuroscience, 2002, 109(4):757-765
[25] Granon S, Poucet B, Thinus-Blanc C, et al. Nicotinic and muscarinic receptors in the rat prefrontal cortex: differential roles in working memory, response selection and effortful processing. Psychopharmacology (Berl), 1995, 119(2):139-144
[26] Fodale V, Santamaria LB. The inhibition of central nicotinic nAch receptors is the possible cause of prolonged cognitive impairment after anesthesia. Anesth Analg, 2003, 97(4):1207-1208
[27] Tassonyi E, Charpantier E, Muller D, et al. The role of nicotinic acetylcholine receptors in the mechanisms of anesthesia. Brain Res Bull, 2002, 57(2):133-150
[28] Grocott HP, Homi HM, Puskas F. Cognitive dysfunction after cardiac surgery: revisiting etiology. Semin Cardiothorac Vasc Anesth, 2005, 9(2):123-129
[29] Schumaeher M, Robel P, Baulieu EE. .DeveloPment and regeneration of the nervous system: arole for neurosteroid. Dev Neurose. 1996, 18(1-2):6-21
[30] Lomnitski L. Distinct alterations in phospholipid metabolism in brains of apolipoprotein E-deficient mice J. Neurosci Res, 1999, 58:586-592
[31] Sapolsky RM. Stress, the aging brain, and the mechanisms of neuron death. Cambridge, MA:MIT. 1992
[32] Hansson AC, Cintra A, Belluardo N, et al. Glueo- and mineralocorticoid receptor-mediated regulation of neurotrophic factor gene expression in the dorsal hippocampus and the neocortex of the rat. Eur J Neurosci. 2000, 12:2918-2934
[33] Sato S, Osanai H, Monma T, et al. Acute effect of corticosterone on N- methyl-D-aspartate reeeptor-mediated Ca2+ elevation in mouse hippocampal slice. .Biochem Biophys Res Commu. 2004, 321:510-513
[34] Watanabe Y, Gould E, MeEwen BS. Stress induces atrophy of apical dendrites of hippoeampal CA3 neurons. Brain Res. 1992, 588:341-345
[35] Woolley C, Gould E, MeEwen BS. Exposure to excess glucocorticoids alters dendritic morphology of adult hippocampal pyramidal neurons. Brain Res, 1990, 531:225-231
[36] Magarinos AM, MeEwen BS. Stress-induced atrophy of apieal dendrites of hippoeampal CA3c neurons: involvement of glucocorticoid seeretion and excitatory amino acid receptors. Neuroseience, 1995, 69:89- 98
[37] Magarinos AM， MeEwen BS. Stress-induced atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3c neurons: comparison of stressors. Neuroscience 1995, 69:83-88
[38] Smriga M, Saito H, Nishiyama N. HIppocampal long- and short-term potentiation is modulated by adrenalectomy and corticosterone. Neuroendocrinology, 1996, 64:35-41
[39] Bardgett ME, Taylor GT, Csernansky JG, et al. Chronic corticosterone treatment impairs spontaneous alternation behavior in rats. Behav Neural Biol, 1994, 61:186-190
[40] MeEwenBS, SaPolsky RM. Stress and cognitive funetion. Curr. OPin. Neurobiol, 1995, 5:205-216
[41] Moghaddam B, Bolinao ML, Stein-Behrens B, et al. Glucocorticoids mediate the stress-induced exracellular accumulation of glutamate. BrainRes, 1994, 655(l-2):251-254
[42] Gabr RW, Birkle DL, Azzaro AJ. Stimulation of the amygdale by glutamate facilitates corticotrophin-releasing factor release from the median eminence and activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in stressed rats. Neuroendocrinology, 1995, 62(4):333-339
[43] Wtanabe Y, Gould E, Cameron HA, et al. Phenytoin Prevents stress-and corticosterone-induced atrophy of CA3 pyramidal neurons. Hippocampus. 1992, 2:431-435
[44] Gould E, Tanapat P, Cameron HA. Adrenal steroids suppress granule cell death in the developing dentate gyrus through an NMDA reeeptor-dependent mechanism. Brain Res Dev Brain Res, 1997, 103:91-93
[45] Mc Ewen BS. The neurobiology of stress from serendipity to clinical relevance. Brain Res, 2000, 886:172-189
[46] Schaaf MJ, de Jong J, de Kloet ER, et al. Downregulation of BDNF mRNA and protein in the rat hippoeampus by corticosterone. Brain Res, 1998, 813:112-120
[47] Barde YA, Edgar D, Thoenen H. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain. EMBO J, 1982, 1(5):549-553
[48] Rosenthal A, Goeddel DV, Nguyen T, et al. Primary structure and biological activity of human brain-derived neurotrophic factor. Endocrinology, 1991, 129(3):1289-1294
[49] Leibrock J, Lottspeich F, Hohn A, et al. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic faetor. Nature, 1989, 341(6238):149-152.
[50] Meyer SL, Lang DM, Forbes ME, et al. Production and Characterization of Recombinant Mouse Brain-Derived Neurotrophic Factor and Rat Neurotrophin-3 Expressed in Insect Cells. J Neurochem, 1994, 62(3):825-833
[51] Riaz SS, Tomlinson DR. Neuotrophic factors in peripheral neuropathies pharmacological strategies. Prog Neurobiol, 1996, 49(2):125-143
[52] Barbacid M. Structural and Funetional Propertis of te TRK Family of Neurotrophin Receptors. Ann NY Acad Sci. 1995, 766:442-458
[53] Blanquet PR, Lamour Y. Brain-derived neurotrophic factor increases Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase 2 activity in Hippocampus. J Biol Chem, 1997, 272(39):24133-24136
[54] Glass DJ , Yancopoulos GD. The neurotrophins and their riceptors. Trends Cell Biol, 1993, 3(8):262-268
[55] KaPlan DR, Hempstead BL, Martin-Zanea D, et al. The trk Proto-oncogene product: a signal transducing receptor for nerve growth faetor. Science.1991, 252(5005):554-558
[56] Barker PA. p75NTR: A study in contrasts. Cell Death Differ. 1998, 5(5):346-356
[57] Katoh-Semba R, Takeuchi IK, Semba R, et al. Distribution of brain-derived neurotrophic factor in rats and its changes with development in the brain.J Neurochem, 1997, 69:34-42
[58] Schinder AF, Poo M. The neurotrophin hypothesis for synaptic plastieity. Trends Neurosci, 2000, 23:639-645
[59] Yamada K, Mizuno M, Nabeshima T. Role for brain-derived neurotrophic factor in learning and memory, Life Sci, 2002, 70:735-744
[60] White AM, Mattews DB, Best PJ. Ethanol, memory, and hippocampal funetion: a review of recent findings. Hippocampus. 2000, 10(1):88-93
[61] Yamada K, Nabeshima T. Interaction of BDNF/TrkB signaling with NMDA receptor in learning and memory. Durg News PersPect. 2004,9, 17(7):435-438, Review
[62] Gooney M, Shaw K, Kelly A, et al. Long-term Potentiation and spatial learning are associated with increased phosphorylation of TrkB and extracellular singal-regulated kinase (ERK) in the dentate gyrus: evidence for a role for brain-derived neurotrophic factor. Behav Neurosci, 2002, 6,116(3):455-463
[63] Ciurlli F, Berry A, Chiaortti F. Intrahippocampal administration of BDNF in adult rats affects short-term behavioral plasticity in the Morris water maze and performance in the elevated Plus-maze. Hippocampus, 2004, 14(7):802-807
[64] Ando S, Kobayashi S, Waki H, et al. Animal model of dementia induced by entorhinal synaptic damage and partial restoration of cognitive deficits by BDNF and carnitine. J Neurosci Res, 2002, 11, 70(3): 519-527
[65] Mizuno M, Yamada K, Olariu A, et al. Involvement of Brain-derived neurotrophic factor in spatial memory formation and maintenance in a radial arm maze test in rats. J Neurosei, 2000, 9, 20(18):7116-7121
[66] Katoh-Semba R, Asano T, Ueda H, et al. Riluzole enhances expression of brain-derived neurotrophic factor with consequent proliferation of granule precursor cells in the rat hippocampus. FASEB J, 2002, 8, 16(10):1328-1330
[67] Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perofrant path. J Physiol, 1973, 7,232(2):331-356. No abstract available
[68] Bramham CR, Southard T, Savrey JM, et al. Unilateral LTP triggers bilateral increases in hippocampal neurotrophin and trk receptor mRNA expression in behaving rats: evidence for interhemispheric communieation. J Comp Neurol, 1996, 5, 368(3):371-382.
[69] Zakharenko SS, Patterson SL, Dragatsis I, et al. Presynaptic BDNF required for a presynaptic but not postsynaptic component of LTP at hippocampal CA1-CA3 synapses. Neuron, 2003, 9, 39(6):975-990
[70] Kojima M, Takei N, Numakawa T, et al. Biological characterization and optical imaging of brain-derived neurotorphic factor-green fluorescent protein suggest an activity-dependent local release of brain-derived neurotrophic factor in neuritis of cultured hippocampal neurons. J Neurosci Res.2001, 4, 64(1):1-10
[71] Aoki C, Wu K, Elste A, et al. Localization of brain-derived neurotrophic factor and TrkB receptors to postsynaptic densities of adult rat cerebral cortex. J Neurosci Res, 2000, 2, 59(3):454-463
[72] Hall J, Thomas KL, Everitt BJ. Rapid and selective induction of BDNF expression in the hippocampus during contextual leanring. Nat Neurosci, 2000, 6, 3(6):53-535
[73] Tolwani RJ, Buekmaster PS, Varma S, et al. BDNF over expression increases dendrite complexity in hippocampal dentate gyurs. Neuorscience, 2002, 114(3):795-805
[74] Tyler WJ, Perrett SP, Pozzo-Miller LD. The role of neurotrophins in neurotransmitter release. Neuroscientist, 2002, 12, 8(6):524-531
[75] Croll SD, Suri C, Compton DL, et al. Brain derived nruro-trophic factor transgenic miceexhibit passive avoidance deficits, increased seizure severity and invitrohy perexcit ability in the hippocampus and entorhinal cortex J. Nruroscience, 1999, 93(4):1491-1495
[76] Zhang Y, Liu GQ, Liu XD, et al. Efflux transport of [3H] GABA across blood-brain barrier after cerebral ischemia- reperfusion in rats. Acta Pharmacol Sin, 1999, 20(3):223-226
[77] Poduslo JF, Curran GL. Permeability at the blood-brain and blood-nerve barriers of the neurotrophic factors: NGF, CNTF, NT-3, BDNF. Brain Res Mol Brain Res, 1996, 36(2):280-286
[78] Scott SA, Mufson EJ, Weingartner JA, et al. Nerve growth factor in Alzheimer’s disease increased levels throughout the brain coupled with declines in nucleus basal is J. J Neurosci, 1995, 15:6213-6221
[79] Hock C, Heese K, Huller-Spahn F, et al. Increased CSF levels of nerve growth factor in patients with Alzheimer’s disease J. Neurology, 2000, 54(10):2009-2011
[80] Whitehouse PJ, Price DL, Struble RG, et al. Alzheimer’s disease and senile dementia, loss of neurons in the basal forebrain J. Science, 1982, 215:1237-1240
[81] Harly J, Adolfsson K, Alafuzoff I, et al. Transmitter deficits in Alzheimer’s disease J. Neurochem Intl, 1985, 7:545-563
[82] Klein KL, Muir D, King MA, et al. Long term action of vector-derived nerve growth factor or brain-derived neurotrophic factor on choline acetyltransferase and trk receptor levels in the adult rat basal forebrain J. Neuron, 1999, 3:815-821
[83] 任常山. 基因治疗-阿尔茨海默病的基因治疗M. 北京科学出版社, 2001:263-273
[84] Bigl V, Schliebs R. Simulation of cortical cholinergic deficits — a novel experimental approach to study pathogentic aspects of Alzheimer’s disease J. J Neurol Transm (Suppl), 1998, 54:237-247
[85] Hogan D, Nancy E, Berman J. et al, The development of somatostatin immunoreactive neurons in cat cortical areas J. Dev Brain Res, 1993, 71:221-224
[86] Chen KS, Nishimura MC, Armanini MP, et al. Disruption of a single allele of the nevre growth factor gene results in atrophy of basal forebrain cholinergic neurons and memory degicits J. J Neurosci, 1997, 17:7288-7296
[87] 王丽萍, 邱泽文, 梁桂英, 等. 外源性神经生长因子对痴呆老龄鼠学习和记忆能力影响的初步探讨. 中国比较医学杂志, 2007, 17(2):88-91
[88] Petersen RC, Doody R, Kurz A, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol, 2001, 58(12):1985-1992