摘要  目的：观察异氟烷和异丙酚麻醉对体外循环（CPB）心内直视手术患者围术期脑氧供需平衡及脑损伤标记物S100b和神经元性烯醇化酶（NSE）蛋白浓度的影响。方法：将30例择期行体外循环瓣膜置换手术病人随机分为异氟烷麻醉组和异丙酚麻醉组，分别于CBP开始前（T₁）、鼻咽温降至稳定期（T₂）、复温至36℃（T₃）、CBP结束后30min（T₄）、CPB结束后6h（T₅）和CPB结束后24h(T₆)抽取桡动脉血和颈静脉球部血样检测血气并测定颈内静脉血S-100b和NSE蛋白的浓度。结果：CPB前两组患者颈内静脉球氧饱和度（SjvO₂）、动脉-颈内静脉血氧含量差（Da-jvO₂）及氧摄取率（CERO₂）和脑损害标记物S100b及NSE蛋白浓度差异无统计学意义(P>0.05)；随着降温逐渐加深两组SjvO₂明显升高，Da-jvO₂和CERO₂明显降低，复温开始后两组SjvO₂较CPB前明显降低，而Da-jvO₂、CERO₂则明显升高(P<0.05)；CPB开始后两组血浆S100b和NSE蛋白浓度逐渐升高，复温期达到峰值，S100b蛋白浓度在停机24h后恢复至基础水平，NSE蛋白浓度仍略高于CPB前水平；两组各指标比较，异丙酚组的变化幅度要明显低于异氟烷组。结论：两种麻醉方式均可满足CPB下瓣膜置换手术的需要，与异氟烷组比较，异丙酚麻醉更有利于CBP下患者脑氧代谢的改善和脑损伤的保护。

关键词：异氟烷；异丙酚；体外循环；脑氧代谢；脑损害

Effects of propofol and isoflurane on the cerebral oxygen metabolism and cerebral injury during cardiopulmonary bypass：a comparative study

GUO Jian-rong，REN Li-yuan，DU Jian-man，CHEN Xiao -fei，HU Li-hong，YU Lei-ting

Department of Anesthesiology，Lihuili Hospital，Medical School，Ningbo University，Ningbo 315040，Zhejiang，China

ABSTRACT  AIM：To observe the effects of isoflurane and propofol on the changes of cerebral oxygen supply-demands balance and serum concentration of S100b and NSE protein in cardiac valve replacement during cardiopulmonary bypass(CPB)．METHODS：All of 30 patients undergoing heart valve replacement were prospectively randomized divided into isoflurane group(with isoflurane adoption) and propofol group(with propofol adoption)，15 cases each．Jugular venous bulb blood oxygen saturation(SjvO₂)，Jugular arterial-venous oxygen content difference( Da-jvO₂) and cerebral oxygen extraction rate (CERO₂) and radical artery blood gas analysis were measured at six stages(T₁-T₆) of CPB：before CPB(T₁)；Bring down the temperature to stability stage(T₂)；recovery temperature to 36℃(T₃)；30min (T₄)，6 hours(T₅) and 24 hours (T₆)after CPB．The jugular venous bulb blood was taken at the six time points to measure the blood concentration of S100b and NSE protein．RESULTS：SjvO₂ in the two groups were both increased during cooling period and then decreased during rewarming period，but the change in propofol group is less than that in the isoflurane group(P<0.01)．The blood concentrations of S100b protein and NSE protein were both increased after CPB，but the concentration protein in propofol group were lower than in isoflurane group(P<0.05)．CONCLUSION：Propofol has better cerebral protective effects than isoflurane in cardiac valve replacement surgery with CPB．

KEY WORDS  Isoflurane；Propofol；Cardiopulmonary bypass；Cerebral oxygen metabolism；Cerebral injury

    体外循环（CPB）心脏手术后约有70%的病人有过轻微的脑功能障碍，

1 资料与方法

    1.1 病例选择与分组  择期CPB下心脏瓣膜置换术患者30例，男14例，女16例，年龄45～68岁，心功能Ⅱ级11例，Ⅲ级15例，Ⅳ级4例。其中二尖瓣置换14例，主动脉瓣置换8例，主动脉瓣和二尖瓣双瓣置换8例。将患者按麻醉维持方式随机分为异氟烷组（A组）和异丙酚组（B组），每组各15例。所有病例术前均无严重高血压、严重贫血、肝肾功能不全、内分泌及神经系统疾患。

     1.2 麻醉方法  所有病例术前30min肌注哌替啶1mg·kg^-1，东莨菪碱0.006 mg·kg^-1。麻醉诱导依次静注咪达唑仑0.05～0.1mg·kg^-1，舒芬太尼0.3～0.5mg·kg^-1，依托咪酯0.2～0.3mg·kg^-1，罗库溴铵0.6~0.9mg·kg^-1，气管插管成功后接美国Drager Cicero EM麻醉工作站行机械控制呼吸，潮气量8~10ml/kg，呼吸频率10~12次/min，吸呼比1：2，术中调节呼吸参数，维持呼气末二氧化碳浓度（P_ETCO₂）在30~40mmHg。A组术中持续吸入1.5MAC异氟烷（CPB期间经氧合器吸入），B组术中持续泵注异丙酚6～8mg·kg^-1·h^-1，根据手术步骤间断注射咪达唑仑、舒芬太尼和维库溴铵维持麻醉和肌松，术中麻醉深度Bis值保持在45~60之间。术中监测心电图（ECG）、中心静脉压（CVP）、平均动脉压（MAP）、血氧饱和度（SpO₂）、P_ETCO₂、血气、电解质、体温、尿量等参数。

    1.3  CPB方法  应用德国Stockert SC体外循环机及膜式氧合器，动脉端装有微栓过滤器，非搏动性血流灌注，保持灌流量2.2~2.4L·min^－1·m^－2，冷晶停跳液（托马氏液）加局部低温保护心肌。维持MAP 50～80mmHg，CVP 0～5cmH₂O，血流降温使鼻咽温降至26℃～28℃，a稳态管理血气，动脉血pH值维持在7.35~7.45，PaCO₂维持在35～45mmHg，Hct保持在25%～30%，复温速度0.3℃~0.5℃/min， 开放主动脉后酌情用多巴胺3～10mg·kg^-1·min^-1和硝普钠适量维持循环，必要时加用肾上腺素。鼻咽温至36.5℃、肛温至34℃时停止复温。

     1.4 监测指标  在局麻下经桡动脉穿刺置管测压并采血，经右颈内静脉穿刺置管用于测压和输血输液。麻醉诱导平稳后，采用小儿ARROW单腔深静脉导管，经左颈内静脉逆行穿刺置管至颈静脉球部备采血样。分别于CBP开始前（T₁）、鼻咽温降至稳定期（T₂）、复温至36℃（T₃）、CBP结束后30min（T₄）、CPB结束后6h（T₅）和CPB结束后24h(T₆)六个时间点抽取桡动脉血和颈静脉球部血样检测血气并测定颈内静脉血S-100b和NSE蛋白的浓度。根据血气测定的血氧饱和度（SaO₂）和颈内静脉氧饱和度（SjvO₂）值按以下公式计算动脉和颈内静脉血氧含量（CaO₂、CjvO₂）、动脉-颈内静脉血氧含量差（Da-jvO₂）及氧摄取率（CERO₂）。CaO₂=1.39´Hb´ SaO₂+0.003´PaO₂，Da-jvO₂=( CaO₂－CjvO₂)，CERO₂=［( CaO₂－CjvO₂)/ CaO₂´100%］。颈静脉球部血样采集后，4000 r/min离心5～10min分离出血清，置于－70℃冰箱保存统一检测。采用放射免疫双抗体夹心法测定血浆NSE蛋白含量（试剂盒由北方试剂所提供），灵敏度1mg/L；采用化学发光免疫法测定血浆中S-100b蛋白含量（上海朗卡公司提供试剂盒），灵敏度0.021mg/L。由于血液稀释的影响，CBP期间测得的数据需进行矫正（矫正值=实测值´转机前Hb值/实际Hb值）。

    1.5 统计学处理  所得数据以均数±标准差（ ）表示，采用SPSS13.0统计分析软件进行数据处理，组间比较采用t检验，组内比较采用双因素方差分析， P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

    2.1  一般资料  两组患者年龄、性别、体重、身高、CPB转流时间、主动脉阻断时间、手术时间、血流动力学、动脉血气、血球压积、尿量变化组间比较差异无统计学意义（P>0.05，表1）。两组患者术后没有1例出现明显的临床脑损伤症状。

2.2  脑氧代谢指标的变化  两组患者CPB前脑氧代谢指标SjvO₂、Da-jvO₂、CERO₂组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；CPB开始降温过程中，两组病人SjvO₂水平明显增加，Da-jvO₂、CERO₂水平明显降低（P<0.01或0.05）。复温至36℃（T₃）时，A组SjvO₂较CPB前显著下降，Da-jvO₂、CERO₂显著升高（P<0.05），而B组SjvO₂虽较低温期下降但与CPB前相比无统计学意义，但与A组比较有显著性差异（P<0.05），B组的Da-jvO₂、CERO₂水平明显低于A组（P<0.05）。详见表2。

2.3  血浆S-100b和NSE蛋白水平的变化  CPB开始后，两组患者颈静脉球部血浆中S-100b蛋白浓度持续增加（P< 0.01），在复温期达到峰值，以后逐渐下降，停机后24h逐渐恢复至术前水平。CPB开始后，患者颈静脉球部血浆中NSE蛋白浓度持续增加（P<0.05或0.01），CPB结束后30min达到峰值，以后逐渐下降，停机后24h仍明显高于术前水平（P<0.05，表3）。

3 讨论

CPB心脏直视手术所致的脑损伤主要与CPB期间大脑缺血缺氧有关，长时间CPB非搏动性灌注，心腔、主动脉及人工心肺装置的微小气栓、血栓可导致脑组织局部产生缺血缺氧性损伤。CPB期间许多因素影响到脑组织血流量（CBF）和脑氧代谢率，影响到脑氧供需平衡。低温降低脑氧代谢率在一定程度已得到公认，低温CPB后期的快速复温致某些再灌注期的高温状态，削弱了低温脑保护的整体效应^[8]。由于颈内静脉球部血液是从脑组织直接回流的血液，故目前临床对脑氧代谢的研究主要是通过测定SjvO₂计算CERO₂和Da-jvO₂来分析CBF和CMRO₂是否匹配，反映出CPB期间脑氧供需平衡的实际状况。根据Fick原理：SjvO₂=SaO₂－CMRO₂/CBF·CaO₂，CPB过程中SaO₂常接近于100%，则SjvO₂=1－CMEO₂/CBF·CaO₂，可反映出脑氧供需的变化^[9]。当CBF增加和/或CMRO₂降低时SjvO₂升高，反之SjvO₂降低。CPB中除了维持适当的灌注压外，影响脑氧供需平衡的最主要因素是温度。由于低温时CMRO₂的下降导致氧耗减少，而氧供并未明显减少，因此本研究两组所有患者的SjvO₂均呈进行性的升高，Da-jvO₂和CERO₂值明显降低。复温期间由于脑氧代谢的进行性增加，使得SjvO₂在低温稳定时的高峰后有所降低，Da-jvO₂、CERO₂水平有所升高，至CPB结束后基本恢复到CPB前水平，本研究结果与文献报道基本一致^[10]。 复温期间SjvO₂下降，中枢神经系统很易受损，这与术后中枢神经系统并发症和精神障碍有一定关系^[11]。异丙酚和异氟烷为常用麻醉药物，且两药均可降低脑代谢和脑氧耗，对缺血缺氧性脑神经有保护作用。本研究结果显示，异丙酚组复温期间的脑氧代谢指标与异氟烷组比较有显著性差异，说明在临床剂量下异丙酚降低复温期间脑代谢、减少脑氧耗和脑氧摄取率的作用要优于异氟烷。

S100蛋白是一种酸性钙结合蛋白，存在于胶质细胞，其不受溶血、CPB低温、肝素等的影响。在缺血性脑损伤早期，神经胶质细胞被激活，反应性增生，随后由于细胞坏死，释放大量S100b蛋白到脑脊液中，并透过损伤的血脑屏障到达血液。CPB后的常规生化指标如乳酸、CKMB等指标的变化，不能鉴别患者中枢神经系统损伤程度，而S100蛋白水平的持续监测对于脑损伤的敏感性和相关性更强^[12]。有意义的是，约70%的患者在CPB后出现的早期敏感认知功能障碍与CPB术后S100蛋白增高水平密切相关^[13]。S100b蛋白是脑损伤的特异性标志物，当其血清浓度超过0.5μg/L时具有病理意义^[14]。本研究结果显示，CPB前所有患者血浆S100b蛋白的水平均低于0.5μg/L，CPB开始后血浆S100b蛋白的水平迅速升高，复温至36℃时达峰值水平，但升高幅度异丙酚麻醉组较异氟醚麻醉组低且具有统计学差异（P<0.05）。

烯醇化酶是糖酵解途径中的关键酶，普遍存在于生物体的糖酵解代谢中，NSE是其同工酶，主要分布于神经元和神经内分泌细胞的胞浆中，占脑内可溶性蛋白质的1.5%。灰质中因富含神经元而有高浓度NSE，周围神经中NSE含量远低于脑，相差达10～100倍。NSE在体液中较稳定，与非神经性烯醇化酶之间无交叉免疫反应。在脑损伤疾病中，血清和（或）脑脊液中NSE显著升高，且与脑损伤范围或疾病严重程度密切相关，这些性质决定NSE可作为判断CPB术后神经元和神经胶质细胞受损的生化标志物^[15，16]。本研究结果显示，CPB开始后血浆NSE浓度迅速持续升高，CPB结束30min达到峰值，此时点异丙酚麻醉组NSE浓度明显低于异氟烷麻醉组。

从研究结果可见，尽管两组氧代谢指标变化趋势基本一致，但变化幅度还是有差别的，异丙酚麻醉组的变化幅度要远远低于异氟烷麻醉组（P<0.05）。已有的研究结果证实，异丙酚具有脑保护作用，其可降低CBF、颅内压（ICP）和脑代谢率，保持CBF和脑氧代谢率的良好匹配，使脑氧耗减少，改善脑缺血状态下的氧供需平衡^[17]。异氟烷亦降低脑代谢，但其在一定剂量范围内则增加CBF，可能造成氧供需平衡失调。研究发现异丙酚能够保持脑血管对CO₂的反应性及脑血管的自动调节功能，使脑的血供和氧耗更易保持匹配^[18]。在CPB情况下，异丙酚和异氟烷的药代动力学发生了不同的变化，吸入麻醉药在低温下达到平衡所需时间更长，而且CPB开始前就已经使用的吸入麻醉药还需要再平衡，所以会出现麻醉深度的明显波动，直到平衡完成，这使得异氟烷组在CPB期间的麻醉深度不易维持，这也是造成脑氧供需失衡的原因之一。而异丙酚麻醉组血药浓度尽管也受CPB的影响有所波动，在CPB过程中异丙酚的血药浓度下降，但游离的异丙酚浓度并未下降，甚至效价更高，更易维持恒定的麻醉深度。根据本研究结果，认为CPB瓣膜置换手术病人采用静脉麻醉比吸入麻醉能更好地维持脑氧代谢平衡，减轻脑损伤。这些从血浆中S100b和NSE蛋白浓度的测定也支持该结论。

综上所述，异丙酚和异氟烷均可改变CPB复温过程的脑氧代谢，维持脑氧供需的相对平衡，减轻脑损伤，异丙酚静脉麻醉具有更佳的脑保护效应。

参 考 文 献

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CPB期间脑氧代谢状况与其术后的中枢神经系统并发症之间的关系一直是相关学科关注的重点。多项研究发现CPB期间存在脑氧代谢失衡及脑功能损害^[1，2]。因此，保持术中脑氧供需平衡，维持脑血流和脑氧代谢率的良好匹配是至关重要的。早期检测CPB后脑损伤的阳性率较低，联合检测S-100b和NSE蛋白有助于早期检测脑缺血缺氧性损伤和判断预后，且检测结果不受肝素、鱼精蛋白、异丙酚的影响^[3]，通过观察血清S-100b和NSE蛋白含量高低变化可预测脑功能障碍的发生^[4，5]。据文献报道，选用合适的麻醉药物或麻醉方法可减轻这种失衡和损害，有利于脑保护^[6-8]。本研究对比观察异氟烷和异丙酚麻醉对CPB期间脑氧代谢及脑损害标记物S100b和NSE蛋白变化的影响，旨在为临床合理用药提供参考。