摘要：有关雌激素在阿片类药物中作用的研究越来越受到重视，它既可以通过影响阿片药物的药效动力学和药代动力学来调节阿片镇痛的效果，也可以通过影响不同部位的阿片受体的基因和蛋白表达来影响阿片药物的镇痛效果。本文在回顾以往文献的基础上，对雌激素在阿片类药物镇痛中的作用机制作一综述。

关键词：雌激素；阿片镇痛；受体

雌激素在体内作用广泛。它既可影响乳腺、子宫和卵巢等生殖系统的生长、分化及功能，又对维持骨骼、心血管系统和中枢神经系统的正常功能发挥一定作用。目前认为雌激素主要是通过两种方式来发生作用，第一种是雌激素与细胞内的核受体（包括ERα和β）结合，调节基因转录，这种经典的通路需要数小时至数周产生作用；第二种方式主要是激活膜雌激素结合位点，如G蛋白偶联受体GPR30，调节神经细胞活性，这种通路通过激活第二信使产生作用，通常只需数秒即可^[1][2]。

人们在研究阿片药物镇痛的性别差异的时候，发现雌激素很可能是造成这种现象的一个重要原因^[3]。Fillingim等研究发现高水平的雌激素伴随着雌性动物的阿片药物镇痛作用减弱。通过对雌性动物月经周期的不同阶段，以及对卵巢切除的雌性动物给与雌激素取代治疗的研究，都发现雌激素能够影响阿片药物的镇痛作用。

另外值得注意的一点是，用于治疗疼痛的阿片类药物能够显著影响生殖功能，这或许能说明阿片在体内也可以影响雌激素的作用状态。被阿片所抑制的下丘脑-垂体-性腺轴很可能发生在下丘脑水平，因为阿片受体在下丘脑被发现却没有在前垂体发现。研究显示雌性大鼠长期使用吗啡对下丘脑-垂体-卵巢轴有不同程度的损伤^[4]。

有关雌激素在阿片类药物镇痛中作用的研究越来越得到重视，但雌激素在体内究竟怎样影响阿片类药物的镇痛作用仍不完全清楚？本文将对此做一综述，阐述雌激素参与阿片镇痛的机制。

1.雌激素影响阿片类药物镇痛效果的途径：

  1.1雌激素可能通过影响阿片类药物药代动力学来调节阿片镇痛的效果^[5]。阿片类药物的体内代谢依赖于细胞色素P450酶的活性。有研究发现，大鼠体内的P450酶受到性激素的调节，雄性大鼠切除性腺或给以雌激素可以明显降低细胞色素P450的含量和相对活性，而给雌性大鼠睾酮可以增加细胞色素P450的水平和酶活性。雌激素有可能通过调节肝脏代谢酶的作用，调控体内阿片物质的代谢，继而调控阿片类药物的镇痛作用。

  1.2雌激素对阿片受体的调节。雌激素可以调节脑阿片肽的mRNA水平、阿片肽水平、阿片受体密度和阿片受体调节的信号传导。雌激素可能通过直接结合阿片受体减弱内源性和外源性阿片的作用^[6][7][8]。调节阿片受体的内化也可能是雌激素调节阿片镇痛的作用机制，这种内化被认为是突触活性的标志。

雌激素可能改变阿片受体的基因和蛋白表达。Claiborne等报道，雌激素减弱雌性大鼠脊髓孤啡肽激活所致的抗伤害刺激作用，而正常的雌激素周期就可以产生这种作用。相关分子机制可能包括降低孤啡肽受体的表达，或者降低其与G蛋白的偶联。雌激素受体在脊髓背角神经元表达，但同时雌激素又改变孤啡肽受体在三叉神经区域和下丘脑的基因和蛋白表达^[9]。

通过受体共表达而产生的作用可能是雌激素调节阿片肽的重要方式。Kepler等提出，阿片类受体和雌激素受体在中脑中央灰质和杏仁核的共同分布，可能是雌激素调节阿片类受体的作用的原因。他们还指出：和阿片类受体作用有关的递质(如5-HT、阿片肽、Leu和Met脑啡肽)与雌激素之间可以发生相互作用。实验证明，雌二醇可以调节阿片肽在大鼠下丘脑的合成，这种调节在整个雌性大鼠性周期循环中也不相同。去卵巢手术可以改变脑中阿片肽、脑啡肽和强啡肽的水平^[10]。

1.3雌激素调节中枢神经系统阿片神经递质^[11]。很多研究发现，雌激素影响中枢神经系统疼痛相关区域的阿片系统。例如，在女性接受实验性疼痛的时候，雌激素增加杏仁核、下丘脑前部、丘脑中部的μ阿片受体有效性和内源性阿片神经递质。动物实验和人体实验都发现雌激素能够双相影响阿片系统，而这能够显著影响疼痛和阿片镇痛。

1.4基因多态性的影响：Fillingim等研究发现μ阿片受体的A118等位基因多态性使处于月经周期卵泡期早期（低雌激素低孕激素期）的女性对热痛产生痛觉过敏^[12]。这个多态性使μ阿片受体对β内啡肽的亲和力增加三倍。同样地，使激活μ阿片受体调节的神经传递的能力减弱的其他基因多态性使发生肌源性颞下颌疼痛的可能性以及焦虑状态增加。雌激素可能通过对阿片受体的基因多态性的差异，从而产生不同的作用，影响阿片类药物的镇痛效果。

2.雌激素调节阿片类药物镇痛的作用位点

在中枢神经系统，脑和脊髓都可能是雌激素的作用位点，但具体部位的作用方式以及各个部位的作用的联系，还值得进一步研究。

在脑部，雌激素可能作用于多个核团，但具体的作用核团及其之间的联系还不完全清楚。Krzanowska等发现在腹侧中央灰质注射吗啡后，可以检测到吗啡镇痛作用中存在性别差异，这可能是这些区域与包含雌激素的下丘脑神经核团之间的相互作用的结果，或者可能是因为这些区域有阿片肽存在^[13]。含有雄激素受体和雌激素受体脑区如中脑导水管周围灰质（PAG）参与下行疼痛抑制和吗啡镇痛。Weiland 等发现切除了卵巢的雌性大鼠，大脑的阿片受体密度显著下降，尤其在一些疼痛相关的区域(如PAG, 臂旁核PBN)显著下降^[14]。高密度的雌激素受体与下丘脑弓形核的β-内啡肽神经元在功能上有很大的相关性得到阐明后，很多研究开始报道雌激素和阿片系统的关系。例如，雌二醇治疗增加雌性大鼠海马和丘脑μ结合位点的数目；雌激素导致中央视前区核和后背角中央杏仁核的μ阿片受体的内化，这也可以被纳诺酮所拮抗；同时雌激素作用于阿片受体突触前神经元，从而增加内源性阿片肽的释放。

在腰骶部脊髓，雌激素受体存在于Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ层的小细胞中。表达雌激素受体的PAG和脊髓与含有阿片受体的区域很接近。这提示中枢神经系统内尤其是在下行性疼痛抑制通路中，存在的雌激素调节基础伤害性感受和阿片镇痛的可能位点^[15]。Traub等研究发现，雌激素调节吗啡镇痛是在外周水平和脊髓上水平起作用^[16]。雌激素和阿片系统的关系可能发生在中枢神经系统的不同的水平^[17]。

3.雌激素调节阿片类药物镇痛作用和疼痛相关通路的具体机制

    3.1 雌激素对疼痛传递的多种中枢神经系统通路有影响。例如，雌激素改变脊髓伤害性传递的多种神经调制，包括P物质、氨基酸如GABA和谷氨酸以及其他的神经递质（如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素）。内源性阿片和雌激素之间存在相互关系。例如，雌激素和孕激素都反馈调节黄体生成素（LH）水平而阿片肽抑制垂体分泌LH。LH使脑内阿片受体去敏感化，从而参与疼痛调节^[18]。事实上，有证据显示随着卵泡期前的LH峰，阿片作用减弱而疼痛敏感性增强持续到黄体期的中至后期。这个黄体期阿片减弱的表现在月经周期紊乱的患者（例如经前期综合症和经期头痛）更加明显。研究发现内源性阿片肽和雌激素在一些下丘脑核存在共定位，同时雌激素调节腹正中丘脑下丘脑的μ阿片受体mRNA水平的提高。相反，一项最新的研究发现循环中雌激素水平和结合在下丘脑和杏仁核μ阿片受体呈负性相关性。雌激素也影响中枢胆碱能系统，从而帮助解释胆碱能镇痛的性别差异。雌激素和中枢神经调制系统的这些联系能够影响基础疼痛敏感性（减弱内源性疼痛抑制的效力）和药物引起的受体密度和敏感性改变。

3.2雌激素通过减少L-精氨酸/NO/cGMP通路下调κ调节的镇痛^[19]。Juliana等研究发现，雌激素通过下调三叉神经节κ阿片受体减弱颞下颌关节（TMJ） κ调节的镇痛。在阿片受体中，研究发现κ阿片受体激动剂在雌性所产生的镇痛作用比在雄性强很多。κ受体分布于成年小鼠三叉神经和三叉神经节的轴突和胞体，另外，在背根神经节和三叉神经节也发现κ阿片受体。雌激素通过下调三叉神经节κ阿片受体减弱TMJ κ调节的镇痛的机制包括了降低细胞膜上功能性κ阿片受体的表达。雌激素能刺激表达在TMJ初级伤害性感受传入纤维的膜上的κ阿片受体的内化，从而导致阿片受体脱敏。阿片受体是7次转膜G蛋白耦联受体家族的成员，在G蛋白受体激酶（GRKs）的磷酸化和抑制蛋白结合后脱敏。雌激素可能通过增加GRKs的mRNA的转录，激活GRK/抑制蛋白系统从而导致κ阿片受体脱敏。另一种可能是雌激素降低κ阿片受体mRNA的合成或者增加这些纤维的κ阿片受体mRNA降解。

3.3雌激素通过调控GIRK2参与对阿片镇痛的调节^[20]。GIRK通道介导的突触后信号传导通路是多种镇痛药和神经递质发挥中枢镇痛作用的关键靶点。而GIRK2被认为是阿片类药物在中枢神经系统作用的主要突触后效应器。在外周初级传入伤害性感受器上，μ阿片受体、κ阿片受体和GIRK通道是共表达的。组织损伤关联介质内皮缩血管肽-1（ET-1）在激活ET-A受体而诱发伤害性感觉的同时，又与皮肤角质形成细胞上的ET-B受体特异性结合，使后者释放β内啡肽。而这些β内啡肽又与初级传入伤害性感受器上的μ阿片受体和κ阿片受体结合并使预期耦联的GIRK通道开放，膜超极化最终又反过来抑制由ET-1介导的伤害性感受。这就形成了末梢内源性镇痛。研究发现GIRK2与小鼠阿片镇痛的性别差异有关系，而雌激素可能与这种性别差异有关。雌激素通过非基因作用，能够改变与G蛋白偶联受体的连接，如阿片、GABAB和多巴胺D2受体与其相应的效应系统。研究发现急性给与雌激素后不到20分钟，μ阿片和GABAB激动剂激活GIRKs的能力下降。研究已经确认雌激素通过增加PKA活性从而调节μ阿片受体和GABAB受体与GIRK通道的连接^[21]。

3.4雌激素对初级传入神经的影响可能与神经生长因子（NGF）以及它的高亲和力受体之一trkA有关^[22]。最近的研究发现NGF结合到trkA受体与初级传入神经敏感化有关。在发情前期，背根神经节神经元的trkA mRNA表达上调。NGF也可以导致轴突发芽并且使神经纤维对伤害性刺激变得更加敏感。另外，雌激素也可以急性上调和慢性下调背根神经节神经元的trkA水平，表现为双相。含有雌激素受体和trkA受体的背根神经节神经元表现为直径小并且含有肽的神经元，所以雌激素对NGF的作用选择性地作用于初级传入水平的伤害性感受。在基底前脑神经元也发现相似的现象。激素对中枢神经系统的结构的影响可能进一步调节伤害性感受进程。雌激素也调节伤害性感受的其他受体例如缓激肽B2受体，所以可能也有其他的初级传入影响。事实上，Levine及其同事已经发现注射缓激肽后血浆外渗存在性别差异，而这种性别差异与雌激素有关。更进一步，雌激素对血浆外渗的影响被交感肾上腺轴索调节。

3.5雌激素通过调节NMDA受体亚基的磷酸化水平而增加脊髓伤害性感受通路^[23]。ERα和NMDA受体在脊髓背角浅层、深层和第十层神经元共定位，这可能是雌激素在该部位调节NMDA受体的解剖基础。而这可能的机制是增加NMDA受体的表达，并且改变亚基磷酸化的水平。NR1亚基的磷酸化增加NMDA受体突触形成并通过增加钙内流而增强神经元活性。鞘内注射PKA抑制剂显著减弱NR1的磷酸化，降低疼痛反应^[24]。

    3.6激素改变多种抑制性和兴奋性系统，从而直接或者间接改变伤害性感受反应^[22]。事实上，已经有研究报道健康女性在月经周期黄体期相比卵泡期感觉运动抑制的降低，而且这种抑制降低的影响能够增强疼痛传递。同时，已经有报道黄体期睡眠以及行为和情感状态的紊乱，而这些改变会增强疼痛的敏感性。于是，脊髓影响伤害性感受通路是作用于多种外周和中枢神经系统的作用。

    3.7雌激素调节脑的多巴胺系统^[25]。在吗啡成瘾的过程中，雌激素参与纹状体和伏核的多巴胺释放，并且是起重要作用的中枢神经系统神经递质。Rafati等研究发现，雌激素通过中枢机制，能减少吗啡的生理依赖性。研究发现卵巢切除降低纹状体细胞外基础的多巴胺浓度和纹状体多巴胺转运体密度。更进一步，卵巢切除大鼠相比性腺完整大鼠纹状体多巴胺刺激的环腺苷酸活性下降。卵巢切除大鼠慢性雌激素治疗增加纹状体的多巴胺D2受体密度而不改变它的亲和力。卵巢切除降低纹状体和伏核的多巴胺D2受体特异结合位点，而慢性雌激素治疗能够预防这个作用。一个可能的机制是改变了雌激素改变了G蛋白信号调节子的表达。雌激素通过选择性地降低伏核壳（Shell）的RGS9 mRNA的表达而增强多巴胺调节的行为。

4.回顾与展望

目前的研究主要集中在基础行为的机制，生物学机制和遗传学机制。关于雌激素在阿片类药物镇痛中的作用的研究有赖于许多相互影响因素的变化，包括药物本身的特殊性，如剂量、药理作用、给药途径和给药时间等，还有物种、基因型、年龄和性激素周期等。研究雌激素在阿片类药物镇痛中作用时，要充分考虑到那些关于在疼痛感受本质中存在的性别差异。目前大部分关于雌激素在阿片类药物镇痛中作用的研究都是使用的急性痛模型（其中大部分是温度）。长时间炎症相比急性热痛的神经生理学机制更为复杂，在人类和动物使用完全不同的疼痛测验可能解释所观察到的完全不同的性别差异。而在相关的研究中，采取多种不同的疼痛模型，并比较各种模型之间的差别，或许也会为研究雌激素提供更多的信息^[26][27]。

雌激素在体内作用范围广，其作用机制也因为与各个系统的联系而变得错综复杂。对于雌激素在阿片类药物镇痛中的作用的具体位点和分子机制，以及这些位点之间是否存在联系或者这些位点之间是否有着类似甚至相同的分子机制都不是完全清楚。通过研究的不断深入，相信最终将会阐明雌激素在阿片类药物镇痛中的作用，从而开发新的镇痛药物和镇痛方法开拓思路。

参考文献：

1.焦园园,叶棋浓,黄翠芬.细胞膜雌激素受体研究进展.肿瘤研究与临床.2004(4),128-130

2.张 岚,郭豫杰,鲁维飞,李清风.雌激素受体研究进展.上海畜牧兽医通讯,2006(5),10-11

3.Ali B, Sharif S, Elkadi A.（1995） Sex differences and the effect of gonadectomy on morphine-induced antinociception and dependence rats and mice. Clin Exp Pharmacol Physiol,22: 342-4

4.赵烨，程莉，郭述真，阿片与女性生殖内分泌.中国药物滥用防治杂志.2003,9(2),42-44

5.Craft, R. M., J. S. Mogil, et al. (2004). "Sex differences in pain and analgesia: the role of gonadal hormones." Eur J Pain 8(5): 397-411.

6.Quinones-Jenab, V., S. Jenab, et al. (1997). "Estrogen regulation of mu-opioid receptor mRNA in the forebrain of female rats." Brain Res Mol Brain Res 47(1-2): 134-8.

7.Malyala, A., M. J. Kelly, et al. (2005). "Estrogen modulation of hypothalamic neurons: activation of multiple signaling pathways and gene expression changes." Steroids 70(5-7): 397-406.

8.Craft, R. M., C. Ulibarri, et al. (2008). "Dose- and time-dependent estradiol modulation of morphine antinociception in adult female rats." Eur J Pain 12(4): 472-9.

9.Claiborne, J., S. Nag, et al. (2006). "Activation of opioid receptor like-1 receptor in the spinal cord produces sex-specific antinociception in the rat: estrogen attenuates antinociception in the female, whereas testosterone is required for the expression of antinociception in the male." J Neurosci 26(50): 13048-53.

10.Micevych, P. E., C. B. Eckersell, et al. (1997). "Estrogen modulation of opioid and cholecystokinin systems in the limbic-hypothalamic circuit." Brain Res Bull 44(4): 335-43.

11.Craft, R. M., C. Ulibarri, et al. (2008). "Dose- and time-dependent estradiol modulation of morphine antinociception in adult female rats." Eur J Pain 12(4): 472-479.

12Smith, Y. R., C. S. Stohler, et al. (2006). "Pronociceptive and antinociceptive effects of estradiol through endogenous opioid neurotransmission in women." J Neurosci 26(21): 5777-5785.

13.Krzanowska EK, Bodnar RJ.（1999） Morphine antinociception elicited from the ventrolateral periaqueductal gray is sensitive to sex and gonadectomy differences in rats. Brain Res, 821: 224-30

14.Sinchak, K., H. E. Romeo, et al. (2006). "Site-specific estrogen and progestin regulation of orphanin FQ/nociceptin and nociceptin opioid receptor mRNA expression in the female rat limbic hypothalamic system." J Comp Neurol 496(2): 252-68.

15.Stoffel, E. C., C. M. Ulibarri, et al. (2003). "Gonadal steroid hormone modulation of nociception, morphine antinociception and reproductive indices in male and female rats." Pain 103(3): 285-302.

16.Ji, Y. P., A. Z. Murphy, et al. (2007). "Estrogen modulation of morphine analgesia of visceral pain in female rats is supraspinally and peripherally mediated." Journal of Pain 8(6): 494-502.

17.Cataldo, G., S. Bernal, et al. (2005). "Organizational manipulation of gonadal hormones and systemic morphine analgesia in female rats: effects of adult ovariectomy and estradiol replacement." Brain Res 1059(1): 13-9.

18.Rossmanith, W. G., M. Monn, et al. (1998). "Effects of chronic opioid antagonism on gonadotrophin and ovarian sex steroid secretion during the luteal phase." Clin Endocrinol (Oxf) 49(3): 343-51.

19.Clemente-Napimoga, J. T., A. Pellegrini-da-Silva, et al. (2009). "Gonadal hormones decrease temporomandibular joint kappa-mediated antinociception through a down-regulation in the expression of kappa opioid receptors in the trigeminal ganglia." Eur J Pharmacol 617(1-3): 41-47.

20.Blednov, Y. A., M. Stoffel, et al. (2003). "A pervasive mechanism for analgesia: activation of GIRK2 channels." Proc Natl Acad Sci U S A 100(1): 277-282.

21.Ahangar, N., B. Kazemi, et al. (2008). "Effects of gonadal steroid hormones on GIRK2 gene transcription in the rat central nervous system." Neurosci Lett 431(3): 201-205.

22.Fillingim, R. B. and T. J. Ness (2000). "Sex-related hormonal influences on pain and analgesic responses." Neurosci Biobehav Rev 24(4): 485-501.

23.Tang, B., Y. Ji, et al. (2008). "Estrogen alters spinal NMDA receptor activity via a PKA signaling pathway in a visceral pain model in the rat." Pain 137(3): 540-549.

24.Craft, R. M. and D. A. Lee (2005). "NMDA antagonist modulation of morphine antinociception in female vs. male rats." Pharmacol Biochem Behav 80(4): 639-649.

25."Mirbaha, H., M. Tabaeizadeh, et al. (2009). Estrogen pretreatment modulates morphine-induced conditioned place preference in ovariectomized mice." Pharmacol Biochem Behav 92(3): 399-403.

26.Dutriez Casteloot, I, Bernet, F. Hypothalamic-pituitaryadrenocortical and gonadal axes and sympathoadrenal activity of adult male rats prenatally exposed to morphine.Neurosci-Lett, 1999 Mar 19, 263(1):1～4

27.Wang, X. Y., R. J. Traub, et al. (2006). "Persistent pain model reveals sex difference in morphine potency." American Journal of Physiology-Regulatory Integrative and Comparative Physiology 291(2): R300-R306.