摘要：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是破坏性极大的急性肺损伤综合征。目前ARDS的病死率很高，临床尚缺乏有效的治疗措施。本文主要介绍ARDS的药物治疗。

关键词：急性呼吸窘迫综合征；糖皮质激素；一氧化氮；肺表面活性物质

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是既往健康者因休克、外伤、感染等而引发的肺部非特异性炎症，以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特点的急性呼吸衰竭^[1]，病死率极高，约30%~40%。尽管开展了许多动物实验和临床研究，但目前尚未发现经随机对照研究（RCT）证实对ARDS完全有效的药物疗法。

随着对ARDS发病机制的深入研究，新的治疗策略的不断问世，尽管仍无特效疗法，但已经发现一些药物治疗能延缓疾病的进展，提高患者的生存率，减少住院天数。

一、抗炎治疗

由以炎症细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞等）为主导的肺内炎症反应失控导致的肺泡毛细血管膜损伤是形成肺毛细血管通透性增高的病理基础，因此针对全身炎症反应主要发病环节进行药物治疗，以减轻肺和全身炎症，从而达到治疗ARDS的目的。

1. 抗菌药物

感染是ARDS常见诱因之一，也是ARDS的常见并发症和主要死因。当ARDS患者无明确的感染证据时，如何应用抗菌药物则观点不一，以往主张对无感染者亦预防性应用大剂量广谱抗菌药物，但易致菌群失调和细菌耐药，甚至诱发真菌感染，目前认为常规预防性应用抗菌药物并不恰当，病死率仍高。

发生ARDS时，针对可能存在的感染因素，迅速判断可能存在的病原菌类型，有选择地“重锤猛击”是十分必要的，在最短时间内控制感染，能阻断ARDS发生发展的重要环节，改善患者的预后。如有可能，应及时清除感染灶，并经验性应用抗菌药物，同时采集痰液或血液等标本行病原学检查和药敏试验，以指导抗菌药物的选择。

2. 糖皮质激素（GCS）

GCS具有广泛的抗炎作用，能维护肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT-Ⅱ）分泌肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）、保持肺泡稳定性、降低肺微血管通透性及促进肺水肿吸收，防止细胞受损后的自溶和死亡，抑制过度的炎症反应，从而降低神经内分泌激素（如儿茶酚胺）和炎症介质的释放，减少细胞的损伤；还可抑制成纤维细胞的增殖和胶原的沉积^[4]，阻止肺纤维化的进展，进而达到治疗ARDS之目的。

早期的三项多中心RCT显示，GCS既不能预防ARDS的发生，对早期ARDS也没有治疗作用^[5]，不但不能降低病死率，同时可能增加感染的发生率。ARDS晚期应用GCS有助于阻止肺纤维化的进展，可改善患者生存率；但应用的同时必须监测患者病情，防止并发或加重感染^[6]。不主张GCS在ARDS的急性期使用，而在ARDS晚期或ARDS病情得不到改善时，GCS的“营救治疗”往往能使肺功能得到快速的改善，这种改善可能源于GCS的抗炎效应、减少毛细血管渗出和抑制肺纤维化的形成^[7]。综合1997~2008年小剂量GCS长疗程、逐步撤药的全部研究的荟萃分析可发现死亡风险与24小时内GCS剂量存在显著的线性关系（P＜0.03），小剂量有益，大剂量有害，死亡风险与病情程度呈显著负相关(P＜0.02)，即GCS对病情轻者有害，随着病情严重度的增加，GCS呈有利作用^[4]。小剂量GCS减轻病情严重者的炎症反应，继而降低病死率；但对病情轻者，GCS的抗炎效应以及免疫抑制效应可能损害宿主的防御反应，进而导致预后恶化。此外，感染性休克并发ARDS者，如合并有肾上腺皮质功能不全，可考虑应用替代剂量的GCS^[8]。

大量研究表明，对于脂肪栓塞、吸入性肺炎、急性胰腺炎、呼吸道烧伤、有毒气体吸入及感染性休克所致的ARDS患者，在其肺泡毛细血管内膜明显受损前应用GCS，效果较好。美国心肺血液研究所ARDS临床试验协作网（NIH ARDS network）进行的前瞻性多中心安慰剂对照试验显示，中晚期ARDS患者使用甲泼尼龙（负荷量2mg/kg，0.5mg/kg，每6小时一次，维持14日；再改为0.5mg/kg，每12小时一次，共7日），28日内患者氧合功能、肺顺应性改善，机械通气时间缩短，循环趋于平稳，休克易于逆转，但与对照组相比60日和180日病死率无明显差异^[9]。荟萃分析发现，目前推荐的长程（14~21日）小剂量GCS[甲泼尼龙，<1mg/（kg·d）]在ARDS的早期应用，对预后有积极的影响，在不增加并发症风险的同时能够改善ARDS的发病率与病死率，撤机时间、ICU住院时间、多脏器功能障碍评分、肺损伤评分和氧合指数等也均有改善^[10]。但ARDS的激素治疗仍有待于进一步的大规模前瞻性对照研究来验证。

3. 抗真菌药物

临床常用的抗真菌制剂，如咪唑衍生物酮康唑，能抑制肺泡巨噬细胞分泌前致炎因子，抑制血栓素（TX）A2的合成。Slotman等^[11]临床试验证实酮康唑在高危患者中能预防ARDS的发生，治疗组ARDS的发生率为6%，而安慰剂组为31%（P＜0.01）。最近由NIH ARDS network开展的一项234例大规模、多中心、随机试验中，应用酮康唑治疗已确诊的ARDS患者，其病死率为35%，而安慰剂组为34%^[12]。因此酮康唑可能在炎症反应失控前对ARDS高危患者具明显预防作用，其机制可能是该药下调肺泡单核巨噬细胞对内毒素的反应性，从而抑制炎症介质的合成，但尚需更进一步的临床研究。

二、血管活性药物的应用

ARDS时，由于创伤、缺氧或毒素的作用，使得血管内皮细胞正常功能受损，内皮细胞依赖性舒张因子，如一氧化氮（NO）、前列环素（PGI）、前列腺素（PG）E合成减少，而缩血管物质如TXA2、PGF等相对增多，这两类物质平衡被打破可导致肺内血管痉挛、微血管闭塞，引起肺内血流重新分布，出现肺动静脉分流，通气/血流比值失调，最终导致难以纠正的低氧血症和肺动脉高压。而NO、PG等血管扩张剂能选择性作用于肺循环，解除肺血管痉挛，降低肺动脉压，是治疗ARDS的重要手段之一。

1. 一氧化氮

NO是一种源于内皮细胞的自由基性质的物质，能维持肺内血管平滑肌和气道平滑肌的张力以及参与肺内炎症反应过程和局部免疫。经气道连续吸入NO可选择性作用于肺内阻力性小血管，使血管平滑肌松弛，降低肺血管阻力，重新分配肺血流量，改善肺通气/血流比值、肺血管阻力和肺动脉压力，提高肺血流量，减少分流，改善氧合，提高PaO₂。NO降低肺动脉压和肺血管阻力时，部分影响体循环血管扩张和心输出量，具有抑制血小板的粘附与聚集作用。

许多研究证实，NO对ARDS、新生儿肺动脉高压、呼吸衰竭等均显示疗效，但没有确凿证据表明NO可降低ARDS的病死率。在欧洲开展的一项多中心随机对照的Ⅲ期临床试验发现，286例患者中180例吸入最低有效量NO，尽管治疗组中严重呼吸衰竭的发生率有所降低，但病死率与对照组并无差异^[13]。Taylor等^[14]在迄今为止一项最大规模的Ⅲ期临床试验中[共计385例，纳入标准为以非全身性感染为诱因且无肺外器官功能障碍的急性肺损伤（ALI）患者]，观察吸入NO的疗效，结果与前面的试验相似，尽管患者的氧合状况有短期改善，但未能降低病死率、缩短机械通气时间。

由于NO可短时改善氧合，因而在重症ARDS发生顽固性低氧血症时可作为“营救药物”。但NO的不稳定性、潜在的细胞毒性、对气道的刺激性、可能的致癌致畸性等，以及大量的临床研究证明NO并不是治疗ARDS的特效药物，且其吸入需一套较完善的装置和监测设备，加之价格昂贵，因而临床推广应用受到一定的限制。

2. 前列腺素

PG是花生四烯酸的衍生物，具有扩张血管、抗炎、抑制血小板聚集和中性粒细胞趋化、阻止氧自由基释放和巨噬细胞激活等作用。

PGE1吸入可选择性扩张肺血管并主要在肺内清除，改善通气/血流比值，降低肺动脉压^[15]，改善肺循环。有研究表明，雾化吸入PGE1可降低肺血管阻力和肺动脉压，提高血氧分压和右心室射血分数，而并不影响全身血压^[16]。PGE1还可通过上调IL-10和下调TNF-α、IL-6水平，阻断SIRS向MODS发展^[17]。但PGE1的上述特性呈剂量依赖性，过大剂量不仅导致低血压，而且使通气不佳区域的肺血管同时扩张而加重了肺内分流。但PaO₂（或氧饱和度）尚在允许范围内，尽早应用PGE1可能利大于弊。

目前尚无证据表明吸入PGE1可提高ARDS患者的生存率，因此不推荐吸入PGE1作为ARDS的常规疗法。但较之昂贵的NO，该药可选择性应用于ARDS患者。

3. 腺苷（adenosine）

腺苷是一种内源性血管扩张剂，其作用机制可能是由于激活血管平滑肌受体，激活腺苷酸环化酶，致cAMP水平升高，通过介导cAMP而产生扩血管效应。其血浆半衰期小于7秒，经过肺循环时可被彻底清除，因而静脉给药可产生选择性肺血管扩张效应。

Fullerton等^[18]对10例原无慢性肺疾病的心脏外科手术患者在体外循环转流停止、血流动力学稳定后，经中心静脉注射50μg/（kg·min）的腺苷，通过比较注药前、中、后血流动力学发现，注药后平均肺动脉压和肺血管阻力显著降低，而全身动脉压和全身血管阻力则无改变，未增加肺内分流，也不降低PaO₂；停药15分钟后平均肺动脉压和肺血管阻力回升至原水平，因而考虑腺苷能选择性扩张肺血管，减低右心室后负荷，对右心功能紊乱的患者特别有利。但有研究指出，腺苷可同时使心率代偿性加快，可能系腺苷剂量偏大[70~100μg/（kg·min）]所致。

尽管目前对腺苷的研究较少，且不能有效提高PaO₂，但由于能有效降低肺动脉压，且其性质稳定、价格便宜易得、给药方便、毒副作用较小，可能有较好的应用前景。

三、肺表面活性物质

严重的肺部感染、全身性感染、误吸、SIRS等均可引起肺内炎症细胞的聚集，直接或间接损伤AT-Ⅱ，干扰PS的合成、功能及代谢，导致肺内PS含量、组分和功能的改变。

PS是AT-Ⅱ产生的磷脂蛋白复合物，不同哺乳动物的PS组成大致相似，其中主要成分是二棕榈酰卵磷脂（dipalmitoylphosphatidylcholine）^[19]。PS的主要作用是降低肺泡气-液界面的表面张力，防止发生肺水肿；参与肺防御功能，起到调理素的作用，有利于巨噬细胞对病原菌的清除，增加对细菌和病毒的抵抗力；稳定小气道的作用，毛细支气管末端有来自肺泡的PS，可降低该处的表面张力，防止小气道萎陷和气体滞留，保持小气道的稳定；增加支气管黏液纤毛系统的运输，有助于分泌物的排除。

近10年来，PS的疗效已被大量临床实践所证实，成为ARDS的主要治疗药物。多中心RCT结果表明，PS能够明显改善ARDS患者的氧合，但机械通气时间和病死率与对照组没有区别^[20]。同时，研究者还发现，直接由肺部病变如肺炎或误吸引起的ARDS的患者应用PS后病死率较低。尽管PS并不是治疗严重ARDS的特效药物，但可以证明应用PS是可行、安全的，至今还没有发现不良反应。在ARDS的早期阶段即ALI时就给予用药，甚至有人认为对于那些有肺损伤倾向的患者给予预防性用药，但这还有待进一步临床验证。根据患者的病情选择给药方式，气管内滴入法是严重ARDS患者最好的选择，因为应用这种方法可以在很短的时间内将足量的PS注入气管内；而对于那些肺损伤较轻的患者雾化吸入可能是最好的选择。

PS不仅在维持正常肺功能方面起着重要的作用，而且大量的动物实验及临床研究业已证明ALI、ARDS时肺功能障碍与PS异常关系密切，这为外源性PS治疗ALI、ARDS提供了理论依据，但至今的临床研究结果相差很大，可能与个体原发疾病、PS制剂、用药时机、给药方式、剂量及通气模式等不同有关。随着人们对ARDS发病机制认识的不断深入，新的PS制剂的研制及用药方案的改进，外源性PS治疗ARDS将日趋广泛。

四、氧自由基消除剂、抗氧化剂及免疫治疗

1. N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸（procysteine）

NAC和丙半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）的前体物质，通过GSH氧化还原反应来清除体内氧自由基，从而能增强机体的抗氧化系统并保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。Ⅰ、Ⅱ期临床试验均证实NAC虽未能降低ALI/ARDS患者病死率，但可改善其氧合情况、缩短住院天数并防止出现新的脏器功能不全^[21]。NAC对氧自由基有清除作用和直接抗氧化作用^[22]；可阻断各种刺激因子激活NF-κB，从而减少参与肺损伤的炎症介质的表达；还保护抗蛋白酶免于被氧化失活^[23]。

2. 免疫治疗

TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子在ARDS发生发展中具有重要作用^[24]。已进入临床使用的有抗TNF-α和IL-1制剂。抗TNF-α治疗药物分为两类：TNF-α抗体及TNF-α可溶性受体。在一项RCTⅡ期临床试验性观察中，接受BayX1351单抗（小鼠抗TNF-α单抗）治疗感染性休克组3日病死率呈现下降趋势；与之相反，非休克组接受15mg/kg的BayX1351单抗治疗者其病死率呈现上升趋势，证明该单抗可减少或延缓全身性感染患者ARDS、MODS的发生^[25]。Pittet等^[26]发现TNF受体融合蛋白（p55-IgG）能明显缩短全身性感染和ALI/ARDS引起的多脏器功能衰竭患者ICU住院时间并延长生存时间。IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）可由人体内巨噬细胞合成。临床试验性治疗研究表明，IL-1ra可降低ALI/ARDS及MODS患者的病死率，但缺乏统计学意义，有待于进一步的临床疗效综合评价^[27]。

3. 硫辛酸（α-lipoic acid，LA）

ARDS患者肺组织中大量的活化中性粒细胞是氧自由基的主要来源。ALI/ARDS患者氧自由基中的超氧阴离子可激活趋化因子，引起中性粒细胞粘附到上皮细胞，并移行至组织内释放氧自由基，进一步引起组织的氧化损伤^[23]。一项多中心临床研究表明，ARDS患者血浆中β-胡萝卜素及维生素E、C、Q10水平降低，总抗氧化势能减低，而脂质过氧化物（LPO）的水平却升高了^[24]。LPO水平可从一个侧面反映氧化应激的水平，LPO水平明显升高，使膜结合酶失活、肺血管内皮和肺泡上皮超微结构受损，从而引起通透性肺水肿，也说明脂多糖（LPS）诱发的ARDS模型中氧化产物增多了。

LA是代谢性抗氧化剂，既有水溶性又有脂溶性，是有效清除自由基的抗氧化剂，能防止细胞膜上的脂肪酸被氧化且能清除细胞溶质内的自由基^[25]，减少机体氧化对肺内皮细胞和上皮细胞的损伤，有效维持内皮细胞和上皮细胞完整性，形成屏障，减少血管内液体及溶质从血管内渗到血管外及肺泡间质内，改善肺的顺应性，有利于氧合。动物实验表明，LA有抗氧化作用，可显著提高PaO₂，同时明显下调氧化产物LPO的水平，还可减少LPS诱发的TNF-α的生成，显著降低TNF-α的水平，从而减轻TNF-α抑制的磷脂酰胆碱的合成效应，使PS相对增加，进而减轻肺水肿的程度，改善肺的顺应性。研究显示，LA组与GSH组比较疗效无统计学差异，间接说明LA具有与GSH同样的代谢性抗氧化效果，是ARDS时肺损伤的有效保护药物。

五、其他

1. 内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）

据Burnham等^[26]报道，血循环中EPC的数目存在个体差异，当出现ALI等炎症反应时，EPC从骨髓中被大量动员，外周血中的EPC可以分化为成熟内皮细胞。当EPC严重缺乏时，可严重影响ALI的修复。因此，EPC在ALI及其恢复中起重要作用，并可能成为预测预后的一个生物标志物。ALI组患者的生存率与其外周血EPC的集落数呈显著正相关。该研究为ALI的治疗提出了一个新设想，即能否将EPC作为ALI的一种治疗手段。

2. 肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）

血管紧张素转化酶（ACE）和ACE2在其催化区显示出同源性，ACE2是ACE的同系物质，但在RAS中却起不同的关键作用。ACE裂解血管紧张素（Ang）Ⅰ使之成为AngⅡ，而ACE2则降低AngⅡ的水平。AngⅡ的作用主要是通过与AngⅡ1型受体（AT1R）和AngⅡ2型受体（AT2R）两种受体结合而实现的。

AngⅡ通过它的AT1R介导缺氧性肺血管收缩，提升肺血管的紧张度，导致肺水肿；也可通过AT1R增加血管的通透性；而刺激AT2R则发挥相反的作用。换言之，ACE、AngⅡ和AT1R加重肺损伤，而ACE2和AR2R则改善肺损伤的症状，如使用ACE2重组蛋白治疗ARDS，使用AT1R抑制剂或ACE抑制剂可望治疗某些感染性肺疾病，如禽流感（H5N1型）和其他的影响肺功能的疾病。由于ACE2不是单一底物的蛋白酶，它的作用底物包括AngⅠ～Ⅶ、缓激肽、心血管活性肽Apelin或强啡肽，我们期待着能够通过研究RAS调节剂或调节分子以及ACE，找到ARDS治疗的新靶点^[27]。

3. 基因治疗

Stern等^[28]用阳离子脂质体装载的编码Na⁺-K⁺-ATP酶β亚单位的基因转染小鼠AT-Ⅱ可增强AT-Ⅱ清除肺泡腔液体的能力而减轻肺水肿。在间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）移植治疗ALI/ARDS的动物实验中，MSCs通过下调促炎因子，如TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白-2、IL-6等，而增加抗炎因子IL-10、IL-13和IL-1ra分泌。尽管MSCs不能完全抑制炎性反应进程，但是改变了细胞因子的反应方式，使炎症反应由促炎转向抗炎^[29]。另外，Moine等^[30]研究发现，ARDS患者肺泡单核-巨噬细胞NF-κB活性明显增强以及NF-κB和Toll样受体等在内毒素信号传导通路中的重要作用，为我们对ARDS患者进行基因治疗提供了新的药物靶点，可望在不久将取得重大进展。

六、结语

ARDS治疗的关键在于控制原发病及其病因，如处理各种创伤、尽早找到感染灶、针对病原菌应用敏感的抗菌药物、遏制炎症反应对肺的进一步损伤；更紧迫的是要及时改善患者的严重缺氧，避免发生或加重多脏器功能损害。

ARDS的药物治疗需要多种药物联合治疗，因为宿主炎症反应强烈，以致单一种药物效力局限。在未来将根据ARDS的分期以及ARDS高危组患者的不同特征，所选用的联合治疗药物和方案亦有不同。随着对各类药物的研究和开发，会有更多的药物应用于ARDS的治疗。

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