Yao Jing-xin ,Zhao Xin， Yu Bu-Wei，Zhang Fu-Jun

(Department of Anesthesiology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200025, China)

摘要  随着对脑功能研究的深入和对疼痛机理认识的不断提高，雌激素在疼痛中的作用日益受到关注。G蛋白作为众多膜受体的重要组成部分，在人体各项机能中发挥着广泛的作用。本文主要从雌激素膜受体GPR30,阿片样受体，G蛋白偶联的内向整流型钾通道, 瞬时受体电位通道四个方面介绍了G蛋白在雌激素调节疼痛中的作用。

关键词   G蛋白, 雌激素, 疼痛

Abstract  The role of estrogen in pain follows with interest recent years, for the studies about the functions of brain and the mechanism of pain go deeper. As a super-family of membrane receptor, G protein play various functions in the body. Here we induced the role of G protein in the regulation of pain by estrogen in four aspects：GPR30,  opioid receptor,  G protein gated inwardly rectifying K⁺ channels, transient receptor potential channel.

Key words   G protein, estrogen, pain

 随着对脑功能研究的深入和对疼痛机理认识的不断提高，雌激素在痛觉传递调制中的作用日益受到关注^[1-3] 。许多动物实验表明，体内雌激素水平与疼痛的行为学表现及镇痛药物的作用效果密切相关，通过性腺切除或外源补充的方法改变雌激素水平，能明显改变动物对伤害性刺激的反应^[6-10]。很长的一段时间里，雌激素受体(ER)一直作为经典的核受体（ERα和ERβ）参与了雌激素的基因组效应，即雌激素与ER结合后受体发生空间构象改变而形成二聚体，从而暴露DNA结合区，使特异DNA序列与之结合，即靶基因调节区的雌激素反应元件(ERE)与ER结合，并募集辅助因子，形成转录启始复合物而启动基因转录，从而发挥其生物效应。

与传统的基因组效应相对，雌激素的快速反应也被称为雌激素的非基因组效应，由雌激素与膜受体直接作用影响蛋白质的磷酸化或去磷酸化所致^[11]。研究发现^[12]，17β- 雌二醇(E₂)可在缺乏ER的细胞发生快速效应。

G蛋白作为众多膜受体的重要组成部分，在人体各项机能中发挥着广泛的作用。很多激素类物质作用于相应的靶细胞时，都是先同膜表面的特异受体相结合，再引起膜内侧胞浆中cAMP含量的增加，实现激素对细胞内功能的影响。近年来，人们发现了雌激素的快速反应^[13]，并提出了雌激素膜受体这一概念。此外，G蛋白还通过其他受体来参与了雌激素对疼痛的调节。

1.  G蛋白偶联受体30（G Protein–Coupled Receptor 30，GPR30)

G蛋白偶联受体30（G protein-coupled receptor 30，GPR30）1997年由斯坦福大学医学院Carmeci等人发现^[14]，是介导雌激素快速反应的一种新型雌激素受体（estrogen receptor，ER），它与传统雌激素核受体a、b无同源性，而且其作用模式和效应与二者也有差异。GPR30广泛表达于神经系统及其他系统，通过激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）及第二信使等介导雌激素样物质快速反应和转录调节，从而参与了疼痛调节以及多种疾病的发生发展^[15]。GPR30 的信号调节途径主要为细胞外信号调节激酶（ERK）／丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，环腺苷酸-蛋白激酶A-丝裂原活化蛋白激酶（cAMP -PKA-MAPK）途径，三磷酸磷脂酰肌醇-抗凋亡激酶-一氧化氮（PI3-Akt -N O）途径。

已有研究发现生理剂量的雌二醇（E2）可通过跨膜信号转导迅速引起MAPK磷酸化，该通路是神经元活动、基因转录以及神经保护作用的关键 ，MAPK的激活是E2 对神经元与大脑部分活动的潜在调节介质 。 大量研究已经证实 GPR30是雌激素膜受体，而且能够独立介导雌激素的诸多生理作用 。近期一项关于女性三叉神经痛的相关因素的研究中^[16]，探讨了雌激素受体GPR30和雌激素核受体α在外周神经敏化中的作用，该研究认为GPR30和雌激素间接参与了三叉神经痛的调节。

2. 阿片样受体

痛敏肽(FQ，孤啡肽) 是一种近些年发现的阿片样受体-1受体的酶底物，是内源性十七烷肽^[17] 。该受体是与阿片受体有着显著同源序列的一种G蛋白耦联受体，是内源性阿片样受体-1激动剂。

研究显示：在大鼠中，鞘内注射痛敏肽对电休克反应性的基础阈值没有影响。然而，在妊娠晚期或者模拟给予此时激素水平时，痛敏的阈值则降至基础阈值的70%左右，鞘内给药实际上减弱了阈值上调的剂量依赖作用，而且痛敏肽的痛觉脱敏作用并不受限于妊娠或性激素介导的痛敏。这一结果强调了激素环境下痛敏肽痛觉脱敏敏感性的重要性，但对妊娠中的额外疼痛，可以忽略痛敏肽作为脊髓伤害性疼痛通路的潜在影响。

3. G蛋白偶联的内向整流型钾通道

   G蛋白门控内向整流钾离子通道（G protein gated inwardly rectifying K⁺ channels,GIRK）是内向整流钾通道家族（inwardly rectifying K⁺ channels， Kir）中的一员，存在5种亚单位（GIRK1-5），它们与神经兴奋性和心率的调节有关，特别在维持神经元的静息电位及慢突触后抑制中起重要作用[18]。GIRK通道的分子组成已经得到鉴定，是3.x钾通道家族的成员。G蛋白亚单位2（G-protein-activated inwardly rectifying potassium channel 2, GIRK2）是GIRK的亚型。

     曾有研究指出GIRK2介导的痛觉感知和镇痛疗效因性别而存在显著性差异^[19]。 2002年Kelly MJ等人研究中枢神经系统中雌激素通过G蛋白耦联受体激活钾离子通道的快速调节作用时^[20]，并观察到雌激素直接介导的促性腺激素释放激素神经元的超极化，这些发现证明了GIRK在下丘脑神经元中参与调节调自稳态功能的作用。

4. 瞬时受体电位通道（transient receptor potential channel，TRP）

外周感觉神经广泛分布于心、肺等内脏器官，其神经元位于节状和颈神经节内，对辣椒素、酸、热和内源性炎症介质敏感。据研究提示这些刺激主要通过辣椒素受体( vaniloid 1,TRPV1)而产生生物学效应。辣椒素受体是TRP的亚型之一，存在于感觉神经末梢和胞体。

在一项关于在成年大鼠伤害性感受器神经元的研究中^[21]，发现在背根神经节感受器神经元上，TRPV1可以由非经典雌激素信号系统通路激活。另一项关于在急慢性宫颈痛的研究中指出^[22]，雌激在大鼠的急慢性宫颈痛模型中可以介导痛敏的发生，而且给予TRPV1拮抗剂时可以减轻这一作用。

雌激素因受体在体内分布广泛，且存在组织差异性，其在机体内的调节作用日益受到重视。G蛋白耦联受体作为体内广泛存在的膜受体家族的重要组成，在人体中发挥着广泛的作用。因此探讨G蛋白偶联受体对雌激素在疼痛中的调节作用，可能有助于我们进一步了解疼痛信号传导通路，甚至可能在疼痛治疗新药的开发中给予启迪。

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