XU Feng-li，ZHANG Wei，FANG Cai

(Department of Anesthesiology,The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University,Hefei  230001)

【Abstract】Dexamethasone is frequently used to treat allergic reactions in the perioperative period.Immediate hypersensitivety reactions to dexamethasone during the perioperative period have been reported more and more recently. Most reactions induced by IgE mediated(anaphylaxis) or by histamine directly(anaphylactoid reactions).The severity level of the reaction can vary from a rash to anaphylaxis.Any suspected anaphylactic reaction must be investigated to confirm the allergen by skin test,plasma histamine,tryptase or specific IgE concentration.Immediate treatment with oxygen,fluid and adrenaline may be importent for survival.

【Key words】dexamethasone;perioperative period;allergic;anaphylactic reactions

Corresponding Author： Cai Fang， E-mai：doctor_fc@yahoo.com.cn

    地塞米松又名德沙美松、氟甲强的松龙、氟甲去氢化可的松，为长效糖皮质激素，具有抗炎、抑制免疫、抗休克及增强应激反应等药理作用，广泛应用于治疗多种疾病，如自身免疫性疾病、过敏、炎症、哮喘及皮肤、眼科疾病等。近几年更多的麻醉医生将地塞米松用于围手术期，但随着该药使用频率的增加，其本身引起的过敏反应报道日益增多，本文着重就围手术期地塞米松的过敏反应机制、高危因素、临床症状和防治进行探讨。

1.主要机制

    围手术期的过敏性反应是麻醉医师关注的重点，因为这些反应通常难以预测且反应剧烈。Reisacher^[1]等指出围手术期过敏反应机制主要有IgE介导、非IgE介导的过敏反应和非免疫因素过敏反应。

1.1 IgE介导的过敏反应

超敏反应是机体再次接受相同抗原刺激时，出现的生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答所致。超敏反应可分为四型：I型即速发型过敏反应，又称过敏反应；Ⅱ型称细胞毒型或细胞溶解型超敏反应；Ⅲ型称免疫复合物型或血管炎型超敏反应；Ⅳ型即迟发型过敏反应。1960年King首次对皮质醇激素全身过敏反应进行了报道研究，地塞米松作为一种抗原物质可引起多型变态反应。

1966年Ishizaka等首次证实速发型过敏反应主要由特异性IgE抗体介导产生，且Burgdorffd^[2]等指出不同皮质醇阳性针刺试验均显示其过敏反应主要由IgE介导。其发生消退快，有明显个体差异和遗传背景的特点。其发生过程为抗原进入机体后，诱导变应原特异性B细胞产生IgE类抗体应答，IgE类抗体以其Fc段与肥大细胞或嗜碱性细胞表面相应的FcεRI结合，使机体处于致敏状态，当机体再次接触地塞米松时，其与致敏的肥大细胞或嗜碱性粒细胞的IgE抗体特异性结合，使细胞活化释放生物学物质，包括组胺、激肽原酶、白三烯、前列腺素多种细胞因子，引起平滑肌收缩，毛细血管扩张、通透性增加，腺体分泌增多，从而产生变态反应。近来研究表明，人和小鼠超敏反应所致的死亡也与IgG类抗体有关，肥大细胞或IgE缺陷小鼠也能被抗原诱导产生过敏性休克甚至死亡。

过敏主要是接触过敏原与其特异性IgE抗体发生的过敏反应，IgE抗体主要存在于过敏个体的血清、肥大细胞和嗜碱性粒细胞中^[3]。类胰蛋白酶是一种中性蛋白酶，主要存在于肥大细胞中，和组胺都是肥大细胞活化的标志。研究表明过敏反应患者血清中类胰蛋白酶浓度和对照组相比有明显增加，成为过敏反应高度敏感指标，血清中高浓度的类胰蛋白酶也成为IgE介导的过敏反应另一个机制^[4]。

1.2 类过敏反应

围手术期常应用地塞米松抗过敏，且常为患者首次用药，即出现过敏反应。美国权威机构^[5]指出这种非IgE介导的，临床表现与过敏反应相似，首次用药即发生，称为类过敏反应或过敏样反应。它无需免疫系统参与，由化学性或药理性介质介导，组胺是其主要介质。研究表明类过敏反应机制主要有：(1)药物直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞而释放组胺，且研究表明快速注射或大剂量给药更易激起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放组胺；(2)旁路途径补体激活而释放血管活性物质；(3)快速给药或药物混合可使蛋白质与循环中某些免疫球蛋白发生聚集，轻者出现水泡、荨麻疹，重者可出现支气管痉挛或休克。

1.3 赋形剂

    皮质醇类固醇激素类水溶性及差，但加上酯类如琥珀酸酯、磷酸酯等便可以成为水溶性药物。临床上常用地塞米松为其磷酸钠注射液，由于磷酸酯类为低分子量类，故地塞米松可能只是作为一种半抗原来参与过敏反应，当其进入机体后与体内载体蛋白结合为完全抗原引起过敏反应^[6]。Gayle ^[7]指出磷酸盐也可与钙离子直接络合直接影响心肌完整性。另有学者认为溶剂中含有杂志、污染物、添加剂、特殊代谢产物也可形成抗原导致过敏反应的发生。同时由于地塞米松磷酸钠在生成、分装过程中的各个环节的条件控制不严格，造成不同批号的产品杂质含量不同，因此未必每个患者每次应用地塞米松都能引起过敏反应。

1.4 交叉反应

另有少数研究已发现不同类固醇激素之间有交叉反应发生^[6]。目前关于激素类之间交叉过敏反应的机制并未得到明确的证实，故现在关于这方面的报道并不多见^[8]。临床上各种类固醇激素之间有着相似的结构，只是个别基团或含的酯类不同，曾使用过激素治疗的患者在围手术期予以地塞米松治疗时，可能发生交叉过敏反应。

2. 高危因素

在手术麻醉期间，尤其是全身麻醉时患者要使用多种药物，在这种情况下，中等敏感的IgE抗体就有可能激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞而释放组胺等活性物质^[9]。另有研究指出患者自身疾病也可增加过敏风险，原因可能是任何药物都有一定的副作用，而患者体内血液动力学不稳定可减少其对激素的耐受性，增加了用药的风险性^[7]。

患者的易过敏体质也会增加过敏风险。从免疫学角度看，过敏体质的人常有以下特征：(1)血清IgE明显比正常人高；(2)Th2细胞比Th1细胞相对于正常人占优势，Th2细胞能分泌IL-4，它能诱使IgE的合成，使血清IgE水平升高；(3)与遗传性分泌型IgA缺乏有关，胃肠道、呼吸道等的外分泌液中分泌型IgA缺乏或减少，使肠道细菌在粘膜表面造成炎症，从而加速了肠粘膜对异种蛋白吸收，诱发胃肠道过敏反应^[10]；(4)缺乏组织胺酶，对引发过敏反应的组胺不能破坏，而表现为明显的过敏症状。

3.临床表现

地塞米松过敏反应可发生在麻醉的任何时间，多表现为用药后几分钟内，但也可发生于手术后几天内，症状和体征也多种多样，轻重不一，范围可从局部至全身。其临床症候群包括：全身性的过敏性休克；呼吸系统的喉头或支气管水肿及痉挛；消化道的呃逆以及皮肤的荨麻疹等，严重者可导致休克甚至死亡。

3.1 皮肤过敏反应

最常见，可以表现为局部反应，也可出现全身反应。如皮肤瘙痒、潮红、荨麻疹、胸闷、面色苍白、皮疹加重、双眼浮肿及皮下水肿等，孕妇有可能会出现会阴针刺及瘙痒感。目前认为皮肤改变是由于肥大细胞释放血管活性物质引起的血管扩张及通透性增高致。

3.2 呃逆   

呃逆是由于某种原因刺激迷走神经、膈神经时，反射性引起横隔不自主、间歇性痉挛，同时伴吸气时声门闭合产生声音所致。地塞米松引起呃逆的机制尚未确定，可能是由于地塞米松引起胃肠功能紊乱，刺激迷走神经、膈神经所致，多为一过性，停药后可缓解。

3.3 呼吸系统症状

呼吸系统改变主要为喉头或气管水肿与痉挛引起的呼吸道症状，表现为过敏性鼻炎、胸闷气短、哮喘加重、呼吸困难、发绀，伴有头晕、口干、眼花等。如全麻气管插管病人则表现为气道阻力增加，通气不好，血氧不能维持，肺部听诊哮鸣音^[10]。另外呼末CO₂分压减少也具有重要诊断价值^[11]。一般来讲过敏反应很少引起死亡，但顽固性支气管痉挛或伴喉头水肿所引起的严重低氧，进一步导致循环障碍，甚至危及生命，是围手术期的危象之一。

3.4 过敏性休克

过敏性休克主要表现为全身症状，呕吐、面色苍白、唇周发紫、四肢厥冷、脉细弱、呼吸困难、心动过速、血压下降等，发病急骤，如未及时发现和治疗，可导致死亡。它的发生主要与休克的两个始动环节有关：血管活性物质引起毛细血管通透性增加，血浆外渗造成血容量减少；同时引起的血管扩张也导致血管床容量增大，造成血管内容量的相对不足，回心血量急剧减少，动脉血压迅速下降，形成过敏性休克特殊的血流动力学变化特点。

3.5 其他

一些并不常见过敏反应，如烦躁不安、晕厥、昏迷、腹痛、低钾血症、肌无力、心肌缺血等症状发生，麻醉医生应提高警惕。

4. 过敏反应的诊断研究

任何在围手术期发生过敏反应的患者都应进行随访检查，否则很难准确找出过敏原^[12]。患者的病史是重要的诊断依据，随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展，现已建立了多种过敏反应的诊断方法。Caimmi^[13]等指出激素过敏的诊断检查方法可有皮肤过敏试验，RAST法血清IgE测定，嗜碱性粒细胞释放组胺试验（BAT）等。

皮肤过敏试验(皮试)主要是检测机体是否对某种过敏原处于致敏状态，测试点通常选在前臂，包括皮肤点刺试验和皮肤过敏试验。基本原理为过敏反应与皮下组织中肥大细胞上的IgE结合后释放多种活性物质，引起毛细血管扩张、渗出增加，而出现红晕、风团等。皮肤点刺试验现为欧美国家公认最方便、经济、有效的诊断方法，安全性及灵敏度高。皮内注射法比针刺试验更敏感，可用来检测针刺试验阴性者^[6]，但难以解释全身过敏反应。这两种皮肤过敏试验均得到广泛的应用，尽管皮肤过敏试验存在假阴性和假阳性，但仍有一定参考价值。

放射过敏原吸附试验（radioallergosorbent test，RAST）是将过敏原吸附到固相载体上而测定血清中相应特异性IgE浓度的一种体外试验方法，可以提供重要的依据，还可以确定过敏药物并帮助诊断皮肤试验阴性者。有许多病例通过RAST检测方法都成功的证实了血清IgE抗体为激素过敏的病因^[14]。研究表明RAST的特异性及敏感性受抗原载体影响，适当的载体将增加特异性诊断的机率，是一项敏感、特异性高的方法。

另外还有许多其他方法可以间接诊断过敏反应，如白细胞组胺释放试验，流式细胞仪或血清监测嗜碱性粒细胞活化研究，嗜酸性粒细胞阳离子或LTC4释放试验等，但这些方法现并未广泛应用于临床。另外有研究表明血清组胺水平升高证实了过敏反应中组胺的释放，而血清中类胰蛋白酶浓度>25ug/L更加有力的证实了过敏反应的机制^[11]。

5. 地塞米松过敏反应的防治

预防为主是避免过敏反应首要措施。我们在麻醉访视时，应详细询问患者过敏史。如患者有过敏史或哮喘史等，应在手术前作针刺或皮内试验。对可疑过敏的患者，用药时应小心谨慎，严格掌握用药适应证，以减少过敏反应的发生，同时作好抢救准备。

如在麻醉期一旦确诊过敏反应发生，应严密监测患者生命体征，并给予相应措施。一般过敏反应轻微者，无需特殊治疗。若患者过敏反应症状严重，有休克危险，要及时采取措施。有人提出及时应用肾上腺素，快速补液和充分供氧是缓解症状的关键所在，并很少留下后遗症^[15]。目前AAGBI(The Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland)提出了ABC(Airway，Breathing，Circulation)方法，即同时关注气道，呼吸，循环三方面 ^[16]。具体措施如下：保持气道通畅，充分供氧，全麻病人应予以呼吸支持，延长拔管，对于非全麻患者，必要时可行气管插管或气管切开；充分补液，由于毛细血管大量渗出造成有效循环血量减少，应在短时间内快速补液；应用肾上腺素，Currie^[17]等指出，麻醉师应根据患者的生命体征及临床表现迅速作出判断，及早给予肾上腺素，即使是全身严重多系统反应，给予保守剂量静脉滴注也可缓解症状。肾上腺素主要是激动α1受体，收缩血管，纠正低血压，减少水肿；同时兴奋β2受体，使支气管扩张，增强心肌收缩，肥大细胞和嗜碱性粒细胞cAMP释放增加，抑制组胺、白介素释放。成人首剂量可给50ug(1:10000溶液的0.5ml)，如严重的低血压或支气管痉挛可继续追加几个剂量，若血压仍不能维持，可静脉滴注肾上腺素或根据麻醉师经验改用收缩血管药物如间羟胺；若患者发生支气管痉挛，可用沙丁胺醇雾化吸入或氨茶碱6mg/kg缓慢静注；H1、H2受体阻断剂如苯海拉明50～100mg静脉给药，可与组胺竞争细胞膜受体，减轻临床症状。

6. 结论

    在围手术期，地塞米松是常用的抗过敏、抗休克药物，其过敏反应不常见。但麻醉期间用药多，患者耐受差，增加了发生过敏反应的危险性。麻醉医生在麻醉期间应时刻保持警惕性，尤其对有过敏史的患者应谨慎用药，必要时可在麻醉前作皮肤过敏试验确定对地塞米松有无过敏反应。过敏反应一旦发生并确诊，应迅速在稳定生命体征的基础上予以相应的处理措施，减少不良事件的发生。

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