病毒或细菌感染时，自然杀伤细胞(Natural Killer Cell)作为固有免疫的核心细胞，无需特异抗原刺激即可迅速应答、分泌大量的细胞因子，调节吞噬细胞的功能，从而形成一个互相调节的天然屏障。此后，随着NK细胞应答逐渐降低，获得性免疫细胞逐渐占据主要地位，感染一周后T细胞或B细胞数量达到峰值，发挥抗感染作用。可见，NK细胞是抗病毒和细菌感染的第一道防线。

　　NK细胞的分部及功能

　　外周血淋巴细胞群中5%～20%为NK细胞，脾脏内淋巴细胞群中5%为NK细胞，肝脏内NK细胞则更为丰富，蜕膜组织内淋巴细胞群中70%为NK细胞，胸腺、骨髓及未感染的淋巴结内NK细胞甚少。肝脏内的NK细胞主要聚居于肝窦内，其免疫活性显著高于脾脏和肺内的NK细胞。

　　NK细胞在肝内主要发挥抗病毒作用。当病毒感染肝细胞后，枯否细胞首先被激活分泌MPC-1，从而激活CCR2+Macs-细胞使之分泌MIP-1a，再招募并活化NK细胞，从而分泌大量干扰素，发挥抗病毒作用。例如，当巨噬细胞感染后7天，NK细胞活化，可明显抑制巨细胞病毒的拷贝数。

　　NK细胞主要通过直接或间接作用发挥抗病毒功能。NK细胞被其他免疫细胞分泌的干扰素α、β激活，随后发挥抗病毒作用称为间接作用;而NK细胞直接识别被病毒感染的细胞则称为直接作用。NK细胞的杀伤功能主要受抑制性和活化性两类受体调节，正常状态下，两者处于平衡状态。被病毒感染的细胞表面表达活化性配体，可与NK细胞表面的活化性受体相结合，从而激活NK细胞。

　　而正常细胞表面的MHC-Ⅰ抗原是NK细胞的抑制性配体，与NK细胞表面抑制性受体结合后可抑制NK细胞的自然杀伤功能，从而起到自我保护的作用。NK细胞表面的抑制性和活化性受体均属于Ly49家族，抑制性受体包括Ly49-A、-C、-G和-I等，其被MHC-Ⅰ激活后通过抑制性细胞信号转导通路(ITIM通路)激活磷酸酶，抑制NK细胞的功能;活化性受体包括Ly49-D和-H，其被配体激活后通过活化性细胞信号转导通路(ITAM通路)激活Syk和Zap70酶，从而活化NK细胞。例如，巨细胞病毒感染的肝细胞表面可表达活化性配体，与NK细胞表面的活化性受体结合后通过ITAM通路激活NK细胞，NK细胞反作用于被感染的肝细胞，发挥自然杀伤作用。

　　NK细胞抗CMV感染的动物实验证据

　　Lanier等在将CD45.1 NK细胞注入被巨细胞感染的Ly49H缺陷小鼠体内后0、1.5、7、14、28和50天，分别提取小鼠体内CD45.1 NK细胞，获得了巨细胞特异性CD45.1 NK细胞群，并发现该群细胞可在小鼠体内长期生存。以此为基础，研究人员又将Ly49H+NK细胞注入巨细胞感染的Ly49H+NK细胞缺乏的小鼠体内，随后提取该小鼠肝脏和脾脏内的Ly49H+NK细胞，发现Ly49H+NK在该小鼠的肝脏和脾脏内可大量扩增。该实验说明，巨细胞病毒感染后Ly49H+NK细胞在小鼠体内被大量激活以发挥抗病毒作用。

　　为进一步寻求何种NK细胞亚群在肝脏内能发挥更好的抗巨细胞病毒的作用，Lanier等利用巨细胞病毒直接感染新生小鼠，建立巨细胞感染的小鼠模型，而后分别将幼稚NK细胞和记忆性NK细胞注入小鼠体内，观察小鼠的生存情况。结果发现，与幼稚NK细胞相比，记忆性NK细胞能显著延长小鼠的生存期，更为重要的是，记忆性NK细胞比幼稚NK细胞能分泌更多的细胞因子，从而发挥更好的抗病毒效果。

　　此研究结果还表明：①巨细胞感染后7天，小鼠体内记忆性NK细胞数量达到顶峰，比原先增高1000倍;②记忆性NK细胞可在小鼠体内存活6个月以上;③6个月后记忆性NK细胞可被巨细胞的再次感染所激活;④记忆性NK细胞比幼稚NK细胞能更好的保护个体;⑤记忆性NK细胞存在Ly49H的突变。

　　NK细胞抗CMV感染的临床证据

　　在动物实验基础上，Lanier等进一步研究了人类巨细胞感染后NK细胞的作用。研究人员提出假说认为，巨细胞感染后体内可出现某个特定的NK细胞亚群，并大量增值来抵抗病毒的威胁。为验证此假设，他们收集了50例健康人的血液，通过流式细胞仪等方法检测其NK细胞表面活化性受体的分部情况。

　　结果显示，与小鼠相比(小鼠体内表达NK细胞表面活化性受体的基因位于染色体6)，人表达NK细胞表面活化性受体的基因则位于染色体12p13.1。人类并不存在表达小鼠Ly49受体的基因，而与该基因临近的NKG2基因在小鼠和人类被很好的保留。人类CD94-NKGC受体是主要的NK细胞活化性受体。

　　研究人员还发现被巨细胞感染的患者体内NK细胞主要为表达CD94-NKGC受体的NK细胞亚群，他们还在单纯巨细胞感染和免疫抑制引起的巨细胞感染的人群中发现CD94-i NKG2Chi NK细胞被稳定活化，然而在4例应用免疫抑制剂的患者中发现，在抗巨细胞药物治疗开始后，CD94-i NKG2Chi NK细胞数占总NK细胞数的比例不断增高。

　　总之，人类肝脏内存在大量的NK细胞，NK细胞已被明确具有抗巨细胞感染的作用。巨细胞特异性NK细胞可分化为记忆性NK细胞，而记忆性NK细胞能更好的发挥功能。在小鼠体内，Ly49H+NK细胞为主要抗巨细胞感染的NK细胞。而在人类体内，则是CD94-i NKG2Chi NK细胞。

　　NK细胞与抗HCV感染的初步证据

　　NK细胞除了具有以上述的抗巨细胞感染的作用，Lanier等正在进行抗HCV的研究，研究目标主要集中在杀伤细胞Ig样受体上(Killer Cell Ig-Like Receptor，KIR)。KIR主要存在于灵长类动物，而啮齿类动物无KIR。KIR包括12~14个活化性或抑制性受体，主要识别HLA分子，调节NK细胞和T细胞。

　　依据人群多样性，KIR也表现出明显的多态性。Lanier等认为NK细胞具有抗HCV感染的初步证据包括：①某些HCV感染人群存在抑制性KIR的表达，如果KIR与自身HLA-C配体的亲和力低，那么该人群能更好地从体内清除HCV病毒。其NK细胞能更好地抵抗HCV的感染。②某些HCV感染人群体内存在抑制性KIR的表达，如果KIR与自身HLA-C配体的亲和力高，那么该人群更易发展为HCV慢性感染，体内NK细胞无力抵抗HCV的感染。