Low-dose Ketamine Used for Postoperative Analgesia<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

李晓光   综 述
王保国*　审 校
首都医科大学附属北京妇产医院麻醉科, 北京100006
*首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科，北京100050
Xiao-guang Li ， Bao-guo Wang *
Department of Anesthesiology, Beijing Obstetric and Gynecological Hospital, Beijing 100006
*Department of Anesthesiology, Beijing Tiantan Hospital， Capital University of Medical Sciences，Beijing 100050

ABSTRACT

The role of the NMDA receptor in the processing of nociceptive input has led to the renewed clinical interest in N-methly-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists such as ketamine.
　Katemine can be administered alone or in conjunction with other agents via various routes. The evidences suggest that low-dose katemine may improve postoperative pain and reduce opioid related adverse effects.
　Key words: Ketamine; Postoperative analgesia

Corresponding author: Xiao Guang Li, MD; E-mail: torri@sohu.com

　　氯胺酮由于其对心血管和精神方面的副反应，使它在临床疼痛治疗中的应用受到限制。随着NMDA受体的发现^[1]和对与之相关的疼痛过程的认识，氯胺酮作为非竞争性NMDA受体拮抗剂，因其有强效抗痛觉高敏感作用，得到人们的重新认识^[2]。
　　目前，小剂量氯胺酮的定义为单次肌注时为<2mg/kg，经静脉或硬膜外给药时<1mg/kg，持续静脉给药时为≤20μg/kg/min^[3]。

　　一、药理特性
　　氯胺酮分子式为2-氯苯-2-甲基胺环乙酮，分子量为238^[4]，易溶于水，pKa 7.5^[5]。临床中使用的盐酸氯胺酮注射液pH3.5～5.5。氯胺酮存在两种同分异构体，S（+）-氯胺酮和R（-）-氯胺酮。不论在人类还是在动物，在使用同样剂量的情况下，S（+）-氯胺酮的镇痛强度是R（-）-氯胺酮的3-4倍，但是产生精神症状和认知障碍要比R（-）-氯胺酮少。目前，临床上用的氯胺酮为消旋混合液，其副作用可能为R（-）-氯胺酮所致^[6]。
　　氯胺酮可以作用于多种受体，包括烟碱能受体、毒蕈硷能受体、μ、κ、δ阿片受体、单胺能受体、电压敏感性钙离子通道；氯胺酮可阻滞外周神经系统和中枢神经系统的钠离子通道; 氯胺酮作为非竞争性受体拮抗剂，可作用于NMDA受体 ^[3]。 

　　二、给药途径
　　经口、直肠、鼻黏膜给药被广泛应用于全身麻醉的术前给药或者在手术当中作为镇静剂使用。但经口服、直肠、鼻黏膜的氯胺酮不论是单独使用还是作为阿片药物的辅助用药，其镇痛效果都尚未确定。
　　单次肌注氯胺酮（0.5-1.0mg/kg）即可产生良好的镇痛效果。肌注5min内可起效，疼痛开始有所缓解，作用时间可持续0.5h^[7]-2.0h^[10]。 当与阿片药物联合使用时，镇痛时间比两者单独使用时长^[8]。小剂量氯胺酮（0.5-1.0mg/kg）肌注不会产生血液动力学改变和呼吸抑制^[9,10]。
　　皮下给药具有药物缓慢进入血流的特点。这样可以避免血药浓度在短时间内达到峰值。腹部手术后，小剂量氯胺酮（1.7μg/kg/min）皮下给药产生的镇痛效果相当于吗啡皮下以2mg/h产生的镇痛效果，并且尚未发现氯胺酮的副作用^[11]。
　　静脉氯胺酮的给药方式也是多种多样，在输注过程中还可以加入阿片药物或者安定类药物。总之，静脉氯胺酮的镇痛效果与给药速度、是否给负荷剂量、是否有阿片药物的参与有关。小剂量氯胺酮作为阿片药物的辅助镇痛药是安全有效的，当与阿片药联合使用并且有负荷剂量的情况下，氯胺酮以1.0-14.0μg/kg/min给药即可有良好的镇痛效果并且阿片药物的用量将减少达50%之多^[3]。
　　在上述剂量中尚未发现氯胺酮引起的严重心血管和呼吸系统副作用，镇静、多梦、幻觉、类精神病样症状的发生亦少见，并且这些副作用的发生呈剂量依赖性。
　　有关硬膜外腔注射氯胺酮的报道、研究有不少。但有关硬膜外腔氯胺酮的疗效尚无完全确定。有研究表明，单独使用氯胺酮于硬膜外腔并不产生有效的术后镇痛作用^[12，13], 若与硬膜外吗啡联合使用时，与单纯硬膜外吗啡相比，小剂量氯胺酮可产生良好的镇痛作用并且减少吗啡的用量^[13，14]。
　　目前临床使用的氯胺酮含有防腐剂。动物实验表明，不论是防腐剂本身还是以游离形式存在于氯胺酮溶液的防腐剂都会产生脊髓毒性^[3]。值得注意的是，目前在世界范围内就氯胺酮能否在鞘内注射尚未取得一致的结论。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　三、氯胺酮的药理副作用
　　目前资料表明，小剂量氯胺酮并不会导致呼吸抑制，对心率、血压有非常轻微的影响。小剂量氯胺酮可产生轻微的镇静作用^[7]，但其镇静作用轻于阿片药物产生的镇静作用^[11]，在与阿片药物联合使用时，小剂量氯胺酮并不加重由于阿片引起的镇静作用^[14]。目前尚未对小剂量氯胺酮的催吐作用或止吐作用进行深入研究。然而，有资料表明：在治疗术后疼痛时，单独使用小剂量氯胺酮或与阿片药物联合使用与单纯使用吗啡相比，术后恶心呕吐的发生明显减少^[11，14]，这可能是由于吗啡用量减少的缘故。用PCA装置输注吗啡和氯胺酮的混合液与用PCA装置输注吗啡相比，并不增加尿潴留的发生率^[22]; 持续皮下输注氯胺酮和持续皮下输注吗啡比较也得到相似的结论^[11]。目前尚未有证据证实，氯胺酮有抑制胃肠蠕动和延迟胃肠排空的作用^[15]。

　　四、致拟精神病样作用和认知伤害作用
　　经过大剂量氯胺酮麻醉的病人，致幻和噩梦的发生率5%-30%不等^[16]。与氯胺酮致拟精神病样作用有关的因素包括年龄、性别、既往有无精神病史、氯胺酮剂量（>2mg/kg,iv.）、给药速度（>40mg/min）^[16] 等。
　　在健康志愿者身体的研究结果表明：小剂量氯胺酮的给药速度<2.5μg/kg/min（估计血浆药物浓度为<50ng/ml）不会引起幻觉^[17]或对认知有所损害^{[15，17－20]}。增加剂量并且血浆浓度达到200 ng/ml左右时，认知障碍、记忆力损伤、精神病样症状、噩梦等副作用的发生将会大大增加^{[15，17－21]}。
　　综上所述，在治疗术后疼痛时，小剂量氯胺酮的拟精神病样作用发生较为少见。限制用量和适当监护的情况下，小剂量氯胺酮无论是单独使用还是与阿片药物联合使用都是安全有效的。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　五、小 结
　　小剂量氯胺酮作为的辅助镇痛药，与局麻药联合使用，可以延长镇痛时间。氯胺酮与阿片药物联合使用时，不论是静脉给药（包括持续给药和PCA）还是硬膜外给药，既减少阿片的用量，又提高镇痛效果、延长镇痛时间，并且减少双方副作用的发生。就氯胺酮本身而言，当不宜用其他镇痛药治疗时，小剂量氯胺酮不失为一种选择。 

参 考 文 献
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