倪家骧
首都医科大学宣武医院

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胶原酶溶解术是将胶原酶注入病变的椎间盘内或突出物的周围，依靠胶原酶分解胶原纤维的药理作用来溶解胶原组织，使突出物减小或消失，以缓解或消除其对神经组织的压迫，从而使患者的临床症状得到改善。胶原酶是一种主要溶解胶原蛋白的酶，能有效地溶解髓核和纤维环中的Ⅰ型和Ⅱ型胶原，与人体组织渗透压相等的胶原酶溶液不破坏组织细胞和神经细胞，对血红蛋白、乳酪蛋白、硫酸角质素等蛋白无损害，能在正常的生理环境和酸碱度下分解胶原纤维，使其降解为相关的氨基酸并被血浆所吸收。本文就这种治疗方法的发展历史，适应证，禁忌症作了综述。并详细叙述了胶原酶椎间盘溶解术的常用方法、操作注意事项、治疗效果的评价、抗生素的应用问题，这种方法的副作用、并发症及治疗中存在的一些问题，同时也叙述了胶原酶溶解术用于治疗颈椎间盘突出症的问题。
　　将胶原酶注入病变的椎间盘内或突出物的周围，依靠胶原酶分解胶原纤维的药理作用来溶解胶原组织，使突出物减小或消失，以缓解或消除其对神经组织的压迫，从而使患者的临床症状得到改善，这种治疗方法称为胶原酶溶解术。
　　椎间盘髓核组织主要由粘多糖、胶原蛋白构成，瑞典学者Carl Hirsch于1959年进行了木瓜凝乳蛋白酶（木瓜酶）溶解髓核的试验，试验结果表明，木瓜酶能使髓核组织脱水萎缩。1963年，Smith在综合他人和自己动物实验的基础上，首次将木瓜酶注入人体的腰椎间盘内，开创了使用化学方法溶解治疗椎间盘突出症的先河，并命名为“化学溶核术”。在临床被逐步普及应用。
　　可用于腰椎间盘盘内及盘外注射治疗椎间盘突出症的药物有木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、多糖酶、糜蛋白酶、透明质酸酶和软骨素酶ABC等。国外常用的有木瓜酶和胶原酶。国内主要使用胶原酶。目前各国生产的胶原酶主要是从溶组织的梭状芽孢杆菌中提取的。鉴于木瓜酶本身的毒性反应，同时考虑到椎间盘的主要成分是胶原纤维，1968年美国学者Sussman使用胶原酶进行了椎间盘组织的体外溶解试验，在动物试验成功的基础上，并于1969年首次使用胶原酶来治疗腰椎间盘突出症。
　　1981年Sussman将胶原酶用于29例患者。他在体外试验中用胶原酶作用于从腰椎间盘突出症患者身上摘除的椎间盘组织、尸检中获得的正常的椎间盘和邻近组织，证明胶原酶能迅速地、选择性地溶解髓核和纤维环，而不损伤邻近的血管和其他组织。他将小剂量、大剂量的胶原酶注入狗的椎间盘内和硬膜外腔内，通过各种试验发现，在注入胶原酶7～10d内，实验狗的血细胞计数、血常规、尿分析、体温以及肌力、行动均正常。在注射后2d、7d、10d时，分别处死实验狗进行解剖学和显微镜观察，发现髓核和纤维环几乎全部溶解，而透明软骨，前纵韧带、后纵韧带和邻近的骨、骨膜均无损伤。胶原酶是一种主要溶解胶原蛋白的酶，能有效地溶解髓核和纤维环中的Ⅰ型和Ⅱ型胶原。与人体组织渗透压相等的胶原酶溶液不破坏组织细胞和神经细胞，对血红蛋白、乳酪蛋白、硫酸角质素等蛋白无损害，能在正常的生理环境和酸碱度下分解胶原纤维，使其降解为相关的氨基酸并被血浆所吸收。
　　美国于1981年批准了胶原酶的Ⅲ期临床试验。1983年在西德召开的胶原酶椎间盘溶解术国际学术会议上，报道了双盲法的临床研究结果，治疗效果达到80%以上。上海医药工业研究院从1972年开始进行胶原酶的研究，并于1975年首先由上海市徐汇区中心医院应用于临床。
　　国产胶原酶注射剂所使用的菌株SIPl.7是上海医药工业研究院经物理和化学方法处理后得到的诱变菌，酶活性稳定在250 U/ml，相对分子质量约为80000；作用于底物的时间为18～24h，胶原纤维的溶解度在65%～90%之间；用于腰椎间盘内的治疗剂量为400～600 U/1～2ml；用于腰椎间盘外（硬膜外腔、椎间孔内等）的治疗剂量为1200 U/3～5ml；半数致死量为7000～9000U/kg。
　　国内使用胶原酶椎间盘溶解术作为治疗腰椎间盘突出症的病例大约35万例，治疗单位约3000家医院，治疗科室由原来的骨科，普及至麻醉科、疼痛科、理疗科、康复科、介入放射科等。注射方法由原来的单一椎间盘内注射发展至椎间盘内、外联合注射，椎间孔、经骶裂孔硬膜外腔前间隙、侧隐窝、骶后孔注射等20余种。注射部位由过去的单纯腰部椎间盘，发展至颈、胸、腰、骶及椎管的任何部位。已成为我国治疗椎间盘突出症的有效手段之一。

胶原酶椎间盘溶解术<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

一、适应证

　　目前国内外公认的标准，凡具备下列条件之一者，可考虑施行胶原酶椎间盘溶解术：
　　1. 单侧腰腿痛，并有明显的神经根压迫症状。
　　2. 符合手术切除指征。
　　3. 经3个月正规保守治疗无效者。
　　在选择胶原酶椎间盘溶解术的适应证时，必须注意以下问题。因为该治疗方法的作用机制是将胶原酶注入病变的椎间盘内或突出物的周围，依靠胶原酶分解胶原纤维的药理作用来溶解胶原组织，使突出物减小或消失，缓解或消除其对神经组织的压迫，改善临床症状。利用体位变动来得到溶解似乎又成为适应证。胶原酶对已钙化的突出物治疗效果也差，因为胶原酶只能溶解胶原纤维、髓核及纤维环，对结晶钙盐无溶解作用。对于骨性腰椎管狭窄症，也不适宜采用胶原酶注射治疗。因为椎间盘中的胶原纤维被溶解后，椎间盘高度下降，导致脊椎小关节过度重叠，神经根通道变窄，原有的狭窄进一步加重。
　　胶原酶椎间盘溶解术的适应证相对较窄。对于存在第二诊断（椎管狭窄、椎体滑脱等）的患者则治疗效果不佳。只根据病人的主诉和CT检查报告“腰椎间盘膨出”便实施了胶原酶椎间盘溶解术治疗，治疗后病人的腰痛症状反而加重。复习影像学资料并结合临床体征检查，才认识到是由于多节段腰椎间盘变性导致腰椎不稳而引发的相关症状和体征，后应用椎小关节注射并辅之以理疗措施后病人痊愈。有的CT片只给一种窗位和窗宽，以致无法确认突出物是否有钙化或骨化。在化学椎间盘溶解术后治疗效果不佳时，再行CT复查采用两个窗位和窗宽进行观察才发现突出物已钙化。还有诸如扫描线不能平行的通过相应的椎间隙（在L5～S1节段常见）；或没有切到侧隐窝平面等等，这些都是造成适应证选择失误的重要原因。

二、禁忌证

　　对于以下病人，施行胶原酶椎间盘溶解术则应谨慎：
　　1. 过敏体质者。
　　2. 马尾神经综合征者。
　　3. 代谢性疾病者。
　　4. 椎间盘炎或椎间隙感染者。
　　5. 有心理变态者。
　　6. 骨性腰椎管狭窄并腰腿痛者。
　　7. 非椎间盘源性腰腿痛者。
　　8. 孕妇和14周岁以下的儿童。
　　9. 突出物游离于腰椎管外者。
　　10. 突出物已钙化或骨化者。

三、胶原酶椎间盘溶解术的常用方法

　　胶原酶可行椎间盘内注射、椎间盘外注射或椎间盘内外联合注射，及采用其他可以注射到椎间盘突出部位的任何途径来治疗椎间盘突出症。只有根据患者出现的不同临床症状及椎间盘突出的不同部位来选择注射治疗的方法，才能获得良好的治疗效果。
（一）椎间盘内注射胶原酶
　　1．手术前用药 在注射胶原酶之前，先给患者静脉滴注加有地塞米松10mg的5%葡萄糖液100ml，或将地塞米松10mg溶于25%～50%葡萄糖溶液40～60ml中静脉注射，以预防过敏反应。
　　2．注射方法 患者取侧卧位或俯卧位，常规进行皮肤消毒，铺无菌巾，选用7号或9号蛛网膜下腔穿刺针，距突出间隙中线8～10cm平行斜向脊柱中点的椎间盘穿刺，与躯干矢状面成50°～60°角进针；当穿刺针针尖接触到纤维环时，可有沙砾样感觉。穿刺针进入椎间盘后，则摄腰椎前、后位及侧位X线片，以确定进针的确切位置，或直接从X线机的电视屏幕中确定位置。如在C型臂X线机下进行穿刺，移动X线放射管球更容易。
　　当确认穿刺针已进入存在突出病变的椎间盘内后，注入2ml含有胶原酶600U的溶液，注射药液的速度宜缓慢，最好在3min以上，以防止注药速度过快引起腰痛加剧。药液注射完毕后留置穿刺针5min后拔出，以防药液从椎间盘内高压外溢导致治疗效果不佳及高浓度药液沿穿刺途径返流，灼伤脊神经根。
　　3．注药后的处理 注射完毕即应让患者取平卧位，严密观察有无副作用，首先注意皮肤有无毛发运动反应及头晕恶心、皮肤瘙痒及荨麻疹等；严重的过敏反应有低血压和呼吸困难，此时应立即肌内注射或静脉注射肾上腺素1mg。
　　注药后部分患者可出现腰痛，其中10%患者为严重腰痛。可持续数小时甚至数天，疼痛严重者可给予镇静药如地西泮口服或解热镇痛药复方阿司匹林片口服，必要时还可给予麻醉性镇痛药哌替啶及吗啡等。

（二）椎间盘外注射胶原酶
胶原酶盘外溶解术的常用方法：
　　1．骶裂孔前间隙法：
　　使用15cm长、18号盘内针经骶裂孔穿刺成功后，置入带钢丝硬膜外导管置入深度从13－19cm。拔出钢丝后回抽无血液，脑脊液，遂开始注入造影剂，经正侧位椎管造影，确定导管位于硬膜外前间隙，并于病变椎间盘节段相符。即注入1.3％利多卡因重比重液3ml,15分钟后无脊麻现象，随后注入康宁克痛A注射液1ml，胶原酶2－4ml,（1200－2400μ）。置入硬膜外导管深度计算方法，从病变椎间盘平面的棘突间隙至穿刺针入口处的距离（cm）加3cm。注入胶原酶后，患者取俯卧位或患侧卧位8小时。术前静注地塞米松5mg，手术当日开始每日口服息思敏10mg服用三天，以预防过敏反应。
适应症：
　　（1） 中央型、游离型腰椎间盘突出症。
　　（2） 突出物中心钙化，周围未钙化的腰椎间盘突出症。
　　（3） 双侧巨大凸起型。
　　2．后路前、侧间隙法：
　　经后正中棘突间隙穿刺至病变相应节段的硬膜外后间隙回抽无血液、脑脊液。插入硬膜外导管（不带钢丝）向患者侧间隙置管2－3cm，导管遇有骨性感，表明导管前端抵达锥体后缘，然后注入2ml造影剂，行正侧位椎管造影摄像，确定导管位于硬膜外前间隙或侧间隙（接近侧隐窝），注入1.3％利多卡因比重液3ml,15分钟除外脊麻征象，即可注入康宁克通A40mg和胶原酶液（2－4ml）.
适应症：
　　（1） 侧型腰椎间盘突出症。
　　（2） 凸起型突入单侧侧隐窝。
　　（3） 颈、胸椎间盘突出症。
禁忌症：
　　（1） 骨性椎管狭窄已出现瘫痪和马尾神经综合症的病人。
　　（2） 严重的双侧侧隐窝狭窄或单侧侧隐窝与病变属同侧的。
　　（3） 颈椎间盘突出症因椎管狭窄导致脊髓变性的。
　　（4） 严重过敏史且病人有顾虑。
　　（5） 严重的代谢性疾病如肝硬化、活动性结核、重症糖尿病患者。
　　（6） 孕妇及14岁以下的儿童。
　　3. 胶原酶盘外溶解术的综合治疗方案
　　正确选择适应证和禁忌证，是保证手术成功至关重要 的问题。有关注意事项如下：
　　（1） 术前静注地塞米松5mg 。
　　（2） 常规静脉输液，开放静脉通道备用。
　　（3） 准备麻醉机或呼吸急救装置，备抢救用品。
　　（4） 术中监测：血压、脉搏。呼吸生命体征，有条件可监测SPO2 和ECG。
　　（5） 术前30分钟安定10mg 肌注。
　　（6） 术中严重并发症的对症处理（利多卡因高敏反应和中毒反应）。
　　（7） 延迟性脊麻：（特点：回抽无脑脊液，15分钟后出现脊麻）的处理：常规试验剂量观察15分钟。发现脊麻征调节体位至半卧位，防止脊麻平面升高，必要时对症处理。必要时放弃胶原酶溶解术，1周后再做。
　　4．术后综合处理：
　　（1）体位：术后俯卧位或患侧卧位8小时，以后转成仰卧位。绝对卧床24小时之后转平卧位休息至术后8天。
　　（2）手术当日给抗菌素和息斯敏10mg qd，禁食海鲜类饮食三天。
　　（3）根性痛严重者，术前三天静滴七叶皂甙钠20mg+N.S 250ml 7－14天。
　　（4）术后残留痛处理：
　　非炎胶囊50mg 2/d po10-15。或凯扶兰（双氯芬酸钾）片50mg 3/d po。15分钟起效，20分血药浓度达到峰值，镇痛时间维持8小时。胃肠道无不适者可达84.8％。术后残留麻木者用经皮电刺激治疗效果较好，也可肌注神经妥乐平7－14天。
　　5.术后疗效观察：
　　（1） 术后1个月评价近期疗效。术后1－3个月不要负重和过度劳累，不要剧烈扭腰和弯腰，可逐渐开始腰背肌锻炼，此期属于恢复和适应期。
　　（2） 术后3个月评价中期疗效，此期可做轻微工作。
　　（3） 术后6个月至一年后评价远期疗效，定期随访病人。
（三）椎间孔硬膜外腔置管注射
　　患者取俯卧位，腹下垫一薄枕（20cm高），l%利多卡因局部麻醉，将18号硬膜外腔穿刺针从CT指示的最佳进针点刺入皮肤，垂直向下进针。如遇到骨质，稍向外倾斜针体刺入；如未遇到骨质，进针到预定深度，即CT扫描所测健康人深度均值或稍深（5mm），仍无阻力消失感及硬膜外穿刺成功的指征出现，稍退针10mm，再向内倾斜针体刺入，多可顺利穿刺成功。至有突破感后，连接注射器回抽无液体及血液，注气无阻力有回弹，注水有气、水泡涌出等硬膜外腔穿刺成功的指征明显后，将硬膜外腔穿刺针的勺状面对向椎间孔，插入硬膜外导管30mm，退针后固定留管。注入2%利多卡因3ml，观察5～10min无全脊髓麻醉的现象出现，腰腿痛征象减轻或消失，或穿刺相应椎间孔神经支配区有麻木感，确认硬膜外导管置入突出椎间盘压迫神经根处后，送患者回病房，并置患侧（置管侧）向上侧位1h，将胶原酶粉剂1200 U溶于笔者所研制的胶原酶稀释液4ml内注入硬膜外腔。观察1h后无过敏及其他并发症后，置患侧向上侧卧位12h，注药后24～96h如有疼痛，可再从留置硬膜外导管内注入胶原酶稀释液4ml止痛。绝对卧床1周后拔除硬膜外导管。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

胶原酶溶解术治疗颈椎间盘突出症<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　对于存在严重功能障碍的重型颈椎间盘突出症患者，临床多主张采取手术治疗。但由于颈椎间盘部位特殊，手术治疗难度较大，费用高，并发症多，故患者多存恐惧心理，难以接受等。伴随现代科学技术的发展，影像学（CT和MRI）的诊断率明显提高，胶原酶椎间盘溶解术治疗技术领域的拓宽与发展，给颈椎间盘突出症患者带来了希望与福音。
　　颈椎间盘位于颈脊柱中，颈脊柱有7个颈椎骨，6个椎间盘及相关韧带连接构成。除寰椎（C1），枢椎（C2），与隆椎（C7）形态结构特殊外，其余4个颈椎均与典型的脊椎相仿，C1和C2的颈椎骨无椎间盘连接形成关节，其他各椎体之间均以椎间盘相连接。颈部的椎管呈三棱形。正常成人的C5～6段椎管前后径在15mm以上。颈椎椎体较小，其椎间盘比椎体的上下面还小。故颈椎间盘的单位面积所承受的压力较其他椎间盘为大，如L5～S1承受的压力为9.5kg/cm²，而C5-7则为11.5kg/cm²。因此，颈椎间盘更易发生磨损与变性，且常发生在活动度较大的下部颈椎，即C5-7椎体之间。故行颈椎间盘外椎间盘溶解术时，常选C5～6、C6～7、C7～T1椎间隙进行穿刺。因此，采用椎间盘溶解术治疗颈椎间盘突出症时，有必要熟练掌握颈部硬膜外腔穿刺技术。
　　目前，胶原酶椎间盘溶解术治疗颈椎间盘突出症的方法尚处于初始阶段。根据胶原酶不但溶解髓核中的胶原纤维蛋白，还溶解纤维环的药理作用，国内学者主张将胶原酶注入硬膜外侧间隙，接近椎间盘突出的部位，使突出于硬膜外腔内的椎间盘溶解，从而根治颈椎间盘突出症。
　　方法是：持16号或18号硬膜外腔穿刺针，选择患者颈部病变椎间隙，患者取侧卧位，行正入路硬膜外后间隙穿刺，穿刺成功的指征明确后，将硬膜外穿刺针的勺状面对向患侧，置入硬膜外导管2cm以内，取俯卧位，从硬膜外导管内注入1%利多卡因3ml，5min后，测试颈椎间盘突出症的临床症状是否减轻，麻醉范围在何处，以判定硬膜外导管的确切位置。如不能判定硬膜外导管的位置，亦可从硬膜外管内注入显影剂伊索显，采用C型臂X线机进行检查，证实硬膜外导管的前端位于硬膜外侧间隙病变颈椎间盘突出处，且无“全脊髓麻醉”及其他不良反应后，经硬膜外导管注入生理盐水稀释的地塞米松10mg组成的混合液5ml，行脱敏治疗。2h后回病房，取俯卧位，从留置的硬膜外导管内注入生理盐水稀释的胶原酶1 200U混合液5ml，注射完毕严密观察患者的病情，绝对卧床8h方可适当活动。根据患者的病情，决定是否给予抗生素治疗，甘露醇输注降颅内压治疗及镇痛药物治疗等。
　　有报道248例经临床检查及影像学检查确诊为颈椎间盘突出症的病例，选择病变椎间盘，以硬膜外腔穿刺针由此间隙刺入硬膜外腔，置入硬膜外导管，硬膜外导管沿硬膜外腔侧壁进入硬膜侧间隙注入显影剂伊索显造影后，CT下确认硬膜外导管的前端与突出的椎间盘接触后缓慢注入生理盐水稀释的胶原酶1 200U，注射完毕后患者卧床休息6h，随访3～15个月，平均8个月。治疗效果标准参考殷华符等人所定标准，治疗优良率达93.5%。
　　另有报道21例经保守治疗无效的颈椎间盘突出症患者，在B超下探测病变的椎间盘部位下，选择气管与胸锁乳突肌之间进针点，把颈动脉、胸锁乳突肌均推向外侧，气管推向对侧，用9～12号专用穿刺针斜向刺入椎间盘，待B超扫描看到穿刺针前端到达突出椎间盘中心，缓慢注入胶原酶100～200U，B超扫描针尖处可见云雾状扩散影，拔出穿刺针，平卧或侧卧24h，卧床休息7～10d，结果：4周后评定治疗效果，临床治愈9例，显效6例，有效5例，无效1例。3月后影像学复查11例，9例颈椎间盘突出影像有不同程度的减轻。
　　胶原酶椎间盘溶解术治疗颈椎间盘突出症只有数年历史，其操作技术和药物选择以及综合治疗尚不规范，治疗效果与患者的选择和药物注射部位的准确度具有密切关系。在硬膜外腔进行椎间盘外注射具有损伤小、安全性大、并发症少等优点，打破了只有手术才能根治颈椎间盘突出症的观念。
　　总之，胶原酶椎间盘溶解术的方法有多种，该方法在临床实践中还在不断的完善，要根据医生对上述各方法的熟悉及熟练程度来选择使用哪种方法，无论用什么方法均要规范操作，胶原酶介入治疗终究不同于一般神经阻滞，只要认真、细致的对待每一个坏节，并发症即可预防和避免。