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赵秋华 岳　云 于代华

　　谷氨酸广泛分布于中枢神经系统内以其为主要神经递质的兴奋性氨基酸(EAA)相关神经元及突触中，并相对集中于海马、大脑皮质外层及脊髓胶状质。这些部位的EAA在人们的学习、记忆(包括麻醉下知晓)、麻醉、中枢性疼痛传导和病理过程（例如继发于CNS损伤或缺血引起的神经元兴奋毒损伤）中发挥着重要作用。
一、EAA神经传递作用
1. 突触前活动
　　谷氨酸是非必需氨基酸，由谷氨酰胺脱氨基或三羧酸循环合成，在神经突触终末去极化时释放入突触间隙，其释放依赖于N型或P型钙通道的钙内流过程。谷氨酸释出后与不同的特异性受体结合，由此决定突触后反应。突触间隙的谷氨酸可被高亲和性的钠-依赖通道摄取而失活。
2. EAA受体
　　谷氨酸的作用主要通过两类受体介导：一类是离子型受体(iGLURs)^[1]，属配体-门控离子通道(LOC)，介导快信号传递，包括NMDA、AMPA和KA受体；另一类是代谢型受体(mGLURs)^[2]，与G-蛋白耦联，调节细胞内第二信使物质，现已克隆出8种mGLURs亚型。与麻醉和镇痛的相关性方面，iGLURs家族优于mGLURs家族。本文主要针对iGLURs介导的神经传递作用进行综述。
3. iGLURs
　　iGLURs一经活化即发生构象改变，导致各自的LOC开放和阳离子内流，引起突触后膜去极化，这种突触后反应可能是阳离子进入和/或电压-门控离子通道的打开及更多阳离子内流的结果。①AMPA受体：主要通过快钠通道的激活和失活而发挥作用，这种特性使它成为介导CNS快速兴奋神经传递作用的理想受体。AMPA受体对钙离子的极低渗透，确保谷氨酸的活化兴奋作用并不激发由胞内钙离子浓度增高所引起的长时程生化过程。②KA受体：作为神经毒素的KA，与高亲和力KA受体特异性结合，形成与AMPA受体相似动力学活化脱敏化的快钠通道。KA也与AMPA受体低亲和力结合，导致AMPA受体通道的非敏化活化作用，由此可能掩盖中枢神经元短暂的高亲和力KA受体反应。③NMDA受体：NMDA受体通道允许钙离子优先进入，其通道动力学显著低于前两种iGLURs，可在体外重组。NMDA受体的亚单位决定配体的门控特性。NMDA受体的门控特性受不同位点的调节。除了与EAA如NMDA或谷氨酸结合的位点外，还有对谷氨酸或NMDA产生易化作用的甘氨酸结合位点。静息状态下的镁离子阻断NMDA受体通道，NMDA或谷氨酸与激动剂在结合位点结合，或有甘氨酸存在时，并不引起突触后膜钙离子内流；只有在去极化去除镁离子的通道阻断作用时，才发生钙离子通道的内流。钙内流亦受以非电压依从方式的微摩尔浓度锌离子调节，限制通道的开放时间。NMDA受体通道可受dizolcipine(MK-801)在通道内与苯环己哌啶位点结合的进一步调控^[3]，另外两个调节位点是多胺结合位点和氧化还原位点，亚单位的巯基与一氧化氮衍生物相互作用，修饰通道功能。

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二、麻　醉
1. 全麻药物作用于CNS突触前和突触后部，修饰抑制性和兴奋性神经传递作用，其确切作用方式尚不清楚。曾有人提出全麻作用的产生是对抑制性神经递质GABA在GABA A受体Cl^-通道水平的抑制作用增强所致^[4]。大量资料表明，全麻药在CNS也具有修饰EAA介导的兴奋性神经传递作用，提示麻醉药具有抑制伤害性刺激反应与抑制知晓作用。电压-开放钙离子通道是全麻药发挥作用的靶区，钙离子通道功能的抑制可认为是EAA释放减少^[5]。研究表明，临床浓度(0.5～2 MAC)异氟醚和氟烷均显著抑制海马部位神经元谷氨酸的剂量-依赖式释放。此外，氟烷、安氟醚和异氟醚引起与大脑皮质神经终末部钙离子内流减少，伴随谷氨酸释放抑制^[6]，提示谷氨酸释放的突触前抑制可能是挥发性麻醉药的一个共同特性。有关挥发性和静脉麻醉药抑制iGLURs亚型，已有大量报道，亚型对iGLURs功能的特异性作用尚无统一意见。最近有报道麻醉药能选择性作用于iGLURs亚型^[7]，提示CNS的iGLURs亚型组成的差异可能决定不同脑区对麻醉药的不同反应。
2. Larsen等对大鼠离体实验研究发现，异氟醚通过突触对谷氨酸摄取增加，使突触间隙谷氨酸浓度快速下降，减弱兴奋性突触传递的作用^[8]。如果抑制EAA介导的神经传递作用可产生麻醉状态，那么特异性作用于EAA神经传递过程的药物应该影响由其它挥发性或静脉全麻药产生的麻醉，这一点在谷氨酸拮抗剂显著减少其它麻醉药MAC的活体实验中已清晰可见。研究证明，非竞争性NMDA拮抗剂氯胺酮、苯环己哌啶和MK 801，竞争性NMDA拮抗剂CGS19755和D CPP ene作用于NMDA的多胺结合位点及甘氨酸，均减少吸入麻醉药的MAC。AMPA受体竞争性拮抗剂NBOX亦显示相同的特性。因此，麻醉状态的维持与整个CNS的EAA神经传递作用的抑制相关联。
3. 当听觉诱发电位(AEP)用于评价麻醉深度时，非竞争性NMDA拮抗剂氯胺酮的作用与其它大多数全麻药物的差异显而易见，挥发性麻醉药、异丙酚、依托咪酯和巴比妥盐表现为振幅减少，潜伏期延长，氯胺酮(与阿片类和苯二氮卓类相同)对AEP作用轻微甚至完全没有影响^[9]。当细胞微电极刺激离体鼠海马CI区时，发现氯胺酮和异氟醚可减少NMDA峰电位，巴比妥和异丙酚几乎无影响；异氟醚还可减少非NMDA峰电位，静脉麻醉药则几乎无影响，提示挥发性麻醉药可增强抑制性突触传递作用，减少兴奋性突触传递作用，发挥抑制作用，而静脉麻醉药主要作用于抑制性突触^[10]。当比较对脑代谢的影响时，氯胺酮与其它静脉麻醉药的差异更加明显，巴比妥盐全面抑制脑代谢，异丙酚、依托咪酯优先抑制前脑代谢，对后脑代谢抑制较轻^[11]，麻醉剂量的氯胺酮对大多数脑区的代谢影响轻微，但海马区代谢显著增强，(挥发性麻醉药也引起海马区代谢增强，但其它脑区代谢全面抑制)。
4. 氯胺酮作用于NMDA受体可导致海马区代谢增强，挥发性麻醉药也可观察到类似的变化，可能启示麻醉作用的共同机制；相反，巴比妥盐、异丙酚、依托咪酯可见完全不同的作用，提示静脉麻醉药对EAA的兴奋性神经传递作用的影响可能不明显。不同麻醉药对脑代谢的作用不同，可能反映麻醉作用的产生是兴奋性神经传递作用与抑制性神经传递作用(尤其是GABA A受体)的平衡，这种平衡反过来决定每一种麻醉药物产生的麻醉状态的临床表现。

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三、记　忆
1. 突触连接是脑内信息传递和加工的重要环节，记忆过程中突触可发生某些形态和功能的变化，短期和长期记忆是整个记忆过程的不同阶段。亚麻醉剂量或镇静剂量的全麻药是短期记忆的强有力的抑制剂，信息从外周到中枢传递的衰减与全麻药阻止术中事件的再回忆相关连。学习和记忆是中枢神经系统突触水平特异性神经元通路长时程增强(LTP)的结果。Bliss和Lomo首先在离体大鼠海马区研究发现，LTP是以一种突触可塑性的形式易化持续几星期的神经传递作用。随后，LTP存在于中枢神经系统内包括大脑皮质和脊髓也已得到验证。研究证实EAA在LTP机制中发挥主要作用。
2. EAA在记忆中的重要作用已在应用Morris水迷路鼠学习模型中得到确认，脑室内注射NMDA拮抗药后，损害鼠学习寻找新平台的能力，但不影响寻找以前学会了的平台，这种损害在活体上有海马LTP的分裂，提示NMDA受体参与新信息的获得，与回忆和表达以前信息无关^[12]。在人体投以亚麻醉剂量的非竞争性NMDA拮抗药氨胺酮和苯环己哌啶，可产生剂量依赖式顺行性遗忘。大脑海马区在学习和记忆过程发挥重要作用，这在海马部位病变患者长时程记忆的受损得到证明，但海马并不单独发挥功能。记忆的痕迹被认为主要保留在加工处理传入信息的皮层区域，海马的活化作用对于建立新的记忆是必不可少的。海马活化后，内侧颞叶结构指导新皮层特异性神经元网络的记忆加强，其中新皮层NMDA受体介导的LTP可能发挥重要作用。
3. 全身麻醉可产生对术中事件的外显记忆抑制，但全麻过程中仍有一些形式的内隐记忆发生，提示不同的记忆体系可能分别对不同的麻醉药敏感。如亚麻醉剂量的异氟醚(0.15～0.3 MAC)抑制外显记忆，而内隐记忆仍有出现^[13]；当听觉诱发电位用于评价麻醉深度的量化指标时，抑制内隐记忆的麻醉深度高于抑制外显记忆^[14]。挥发性和静脉麻醉药抑制EAA的神经传递作用，特别抑制海马兴奋性神经的传递作用。因此，抑制EAA释放和NMDA受体功能的麻醉药可能修饰LTP的诱导作用。此外，由于挥发性麻醉药使IP3^-门控Ca₂⁺贮存耗竭，提示LTP诱导作用的第二时相可能也对挥发性全麻药敏感^[15]。这是否意味着全麻药阻遏学习和记忆过程呢?MacIver等研究指出，临床上相关浓度的氟烷显著抑制LTP诱导作用，甲氧氟烷则无抑制作用^[16]。Pearce等研究发现，临床相关浓度的氟烷、安氟醚或异氟醚不影响海马兴奋性神经传递作用和LTP的产生，海马兴奋性神经传递作用对挥发性麻醉药的不敏感性，并不与其抑制作用相一致^[17]。有一点必须注意，海马神经传递作用的控制值，已经在可以影响海马兴奋性神经传递作用和LTP诱导作用的麻醉药-乌拉坦麻醉动物中测量出。
4. 尽管每种麻醉药突触前或突触后的作用方式不同，但EAA神经传递作用的抑制却是全身麻醉的共同特性，直接或间接的NMDA受体功能的抑制已被推想为麻醉作用的最后的共同通路。然而，尽管NMDA拮抗剂有助于麻醉状态的维持和记忆的阻遏，活体实验NMDA拮抗剂与海马LTP的抑制密切相连，但是否挥发性和静脉麻醉药也具有影响LTP的作用仍未确定，是否全麻药引起的意识丧失是海马或大脑皮层LTP的抑制，尚需进一步研究证实。

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参 考 文 献
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4. Franks NP, Lieb WR. Molecular and mechanism of general anaesthesia. Nature 1994,367:607.
5. Kress HG. Effects of general anaesthetics on second messenger systems. Eur J Anaesth 1995,12:83.
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8. Larsen M, Hegstad E, Berg-Johnsen J. Isoflurane increases the uptake of glutamate in synaptosomes from rat cerebral cortex. Br J Anaesth 1997,78:55.
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10. Wakasugi M, Hirota K, Sheldon H,et al. The effects of general anesthetics on excitatory and inhibitory synaptic transmission in area CA1 of the rat hippocampus in vitro. Anesth Analg 1999,88:676.
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14. Munglani R, Andrade J, Sapsford DJ, et al. A measure of consciousness and memory during isoflurane administration: the coherent frequency. Br J Anaesth 1993,71:633.
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