周钦海　傅诚章　钱燕宁 沈健藩
南京医科大学第一附属医院麻醉科　南京　210029<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

丙泊酚有舒张气管平滑肌的作用，国外对其的研究始于80年代末90年代初，而国内对其的研究则极少，现将国外近十年在此方面的研究综述如下，以供临床参考。

一、丙泊酚对气管平滑肌的舒张作用
1. 在体研究
　　对严重哮喘持续状态需加压辅助通气的患者，2mg/kg的丙泊酚可使气道压力明显下降，病人苏醒后通气功能明显改善^[1]。
　　气管插管可引起支气管可逆性收缩。丙泊酚可最大限度地减少一般患者和哮喘患者的支气管收缩反应。2.5 mg/kg丙泊酚，0.4 mg/kg乙咪酯，或5 mg/kg 硫喷妥钠插管后2分钟，测非吸烟组患者气道阻力相似，但吸烟患者丙泊酚组气道阻力却明显低于乙咪酯和硫喷妥钠^[2]。Wu等研究也发现3 mg /kg丙泊酚气管插管后气管阻力明显低于4 mg/ kg的硫喷妥钠^[3]。
　　Pizov 等比较丙泊酚（2.5 mg/kg）和巴比妥类药物诱导插管后2分钟、5分钟时肺内哮鸣音产生的情况。研究发现不论是哮喘和非哮喘患者，丙泊酚组都没有出现哮鸣音；而巴比妥类药物诱导组则有较高的哮鸣音出现率；且丙泊酚诱导后气道内的压力低于巴比妥类药物组。该研究表明对于需快速诱导插管的哮喘患者，丙泊酚是较理想的药物选择^[4]。
2. 离体研究
　　由于末梢气道缺少迷走神经的支配，Mehr^[5]等认为这是研究麻醉药物对气道直接作用的理想部位。组胺和低碳酸血症可直接引起气管收缩。93年Mehr比较了丙泊酚、硫喷托钠和氟脘对组胺引起的气管平滑肌收缩的影响。其结果是均不能产生抑制组胺作用。但对低碳酸血症引起的气管收缩，氟脘抑制作用远大于丙泊酚和硫喷托钠，且钾通道阻滞剂可消除氟脘的这种作用，因此考虑氟脘通过开放钾通道而舒张气管平滑肌。丙泊酚没有开放钾通道的可能性。
　　96年Cheng^[6]等用自己的研究结果对Mehr的阴性结果作了解释。Cheng用乙酰胆碱诱发离体气管平滑肌收缩，研究丙泊酚对气管平滑肌的直接作用，发现10^-5M丙泊酚对远端和近端气管平滑肌都没有影响，10^-4M丙泊酚可产生明显的舒张作用，且对远端的舒张作用是近端的4～5倍。在10^-4M丙泊酚对远端的舒张作用大于氯胺酮，与咪唑安定相似。该研究可以解释为何Mehr没有观察到丙泊酚的舒张作用，因Mehr使用的丙泊酚剂量为4.5×10^-5M，低于上述能产生明显舒张作用的浓度。丙泊酚的血药浓度范围为2～5×10^-5M，2.5 mg/kg的丙泊酚其最高血浆浓度约为5×10^-5M，但丙泊酚的蛋白结合率为98%，因此临床浓度范围内很难达到其直接舒张气管平滑肌的游离血浆浓度。在机械通气的患者，2mg/kg的丙泊酚可观察到其舒张气管的作用。这可能和其的间接神经反射有关。
　　Ouedraogo^[7]用哮喘患者血浆致敏人的离体气管平滑肌，研究丙泊酚对组胺诱发收缩的抑制作用。和正常气管组织相比，丙泊酚对组胺诱发的高敏气管平滑肌收缩的抑制作用更加明显。而乙咪酯对组胺诱发的高敏或正常气管平滑肌收缩的抑制作用则相似。丙泊酚对平滑肌收缩的抑制作用机制和抑制外钙内流及内钙释放有关。该研究表明，对气道高反应性患者，丙泊酚可产生更强的保护作用。

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二、影响丙泊酚舒张气管平滑肌的因素
　　焦亚硫酸盐是丙泊酚的保存剂，可以引起哮喘患者气管收缩。焦亚硫酸盐可进一步刺激迷走神经或加强乙酰甲胆碱诱发的气道收缩，同样，焦亚硫酸盐也可以削弱丙泊酚舒张气管平滑肌的能力。在一活体绵羊的实验中显示，含有焦亚硫酸盐的丙泊酚可使迷走神经刺激或乙酰甲胆碱诱发的气道阻力轻微增加，但无统计学意义；相反，不含焦亚硫酸盐的丙泊酚则可剂量依赖性（8.4×10^-5、2.8×10^-4、8.4×10^-4Ｍ）地抑制对迷走神经刺激引起的气道阻力增加，在高浓度8.4×10^-4Ｍ时也可抑制乙酰甲胆碱诱发的气道收缩,但对基线张力没有影响^[8]。
　　EDTA是另外一种常用的丙泊酚的保存剂，Rieschke^[9]比较了分别含有EDTA和焦亚硫酸盐这两种保存剂的丙泊酚对吸烟患者气管插管后十分钟内气道阻力的变化，研究发现，用含焦亚硫酸盐的丙泊酚气管插管后气道阻力明显高于用含EDTA的丙泊酚插管后的气道阻力。含EDTA的丙泊酚可降低气管插管后的气道阻力。大约有5%～10%的慢性哮喘患者对焦亚硫酸盐超敏感，焦亚硫酸盐引起支气管的作用机制尚不清楚。

三、丙泊酚引起少数患者气管平滑肌收缩的可能原因及机制
　　Nishiyama^[10]等报道了两例有过敏性鼻炎的患者在用丙泊酚诱导时发生了支气管痉挛，表现为气道阻力增加、皮肤潮红和肺内哮鸣音。作者认为是由于丙泊酚中含有的大豆油、卵磷脂等引起组胺释放，导致过敏样反应。对于正常人，丙泊酚不引起血浆免疫球蛋白、补体C3、和组胺浓度的改变，但对于有过敏性疾病的患者，其组胺释放的发生率在15%，因此认为有过敏性疾病的患者在使用丙泊酚诱导时要特别当心，避免使用其它引起组胺释放的药物，同时应作好抢救过敏反应的准备。
　　但Hepner^[11]对上述病例提出了不同的观点。他认为，很多药物包括丙泊酚、芬太尼都可以引起非免疫性的、非特异性的组胺释放，特别是在一些过敏性疾病的患者。尽管丙泊酚在诱导时较其它药物易引起过敏反应，但要确诊为丙泊酚引起的过敏性反应需进一步做一些检验如皮肤试验，白细胞组胺释放试验、特异性免疫球蛋白E的浓度、血浆纤维蛋白溶酶浓度等。他认为尽管这两例表现为一种过敏样的反应，但实际上有可能是插管引起过敏性哮喘发作，而非丙泊酚引起的过敏性反应，因为50%的成人哮喘的病因是变态反应。 因此他认为对于非变应性哮喘患者，丙泊酚仍是非常安全和合适的选择，可抑制气管插管引起的支气管痉挛，对于变应性哮喘患者使用时要权衡利弊。

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四、丙泊酚舒张气管平滑肌的作用机制
1. 对钙通道的影响
　　在10^-5－10^-3 M浓度下，丙泊酚剂量依赖性地抑制L-型电压依赖性钙通道开放引起的钙内流。丙泊酚的抑制强度大于硫喷妥钠和氯胺酮。前已述及在临床上不可能达到这样高的游离血药浓度，因此其临床舒张支气管的作用与其所致的间接神经反射有关^[12]。
　　丙泊酚还可抑制激动剂引起的肌浆网内钙释放^[18]。
2. 对迷走神经的影响
　　丙泊酚舒张气管平滑肌的作用机制之一可能是降低了迷走神经的张力。Brown^[13]用迷走神经刺激或乙酰甲胆碱诱发活体羊气管平滑肌收缩的方法研究丙泊酚和硫喷妥钠、氯胺酮对其的影响。100 mg丙泊酚输注后最高脑动脉血中浓度为1.7×10^-4 M。不像吸入麻醉药，丙泊酚对气管平滑肌的基础张力没有影响，对血压也没有影响，排除了影响儿茶酚胺分泌的可能性。丙泊酚呈剂量依赖性（8.4×10^-5、2.8×10^-4、8.4×10^-4 Ｍ）地降低了迷走神经刺激诱发的气管平滑肌收缩，其机制可能是抑制了神经节前递质的传递。但对乙酰甲胆碱引起的气管平滑肌直接收缩，其仅发生在大于临床的高浓度（8.4×10^-4 Ｍ）。这一研究同其它临床研究相符合。气管插管诱发的气管平滑肌收缩主要是由于神经反射机制引起的，因给予局麻药后可阻滞这种插管反应。丙泊酚抑制神经反射的机制是否也像局麻药一样也不得而知。氯胺酮对迷走神经刺激诱发的气管平滑肌收缩的抑制作用大于丙泊酚。
　　Hirota也发现^[14]丙泊酚可以使气管插管后狗的气管横截面积增加，同时还可以抑制组胺引起的气管横截面积减少，但如果事现先使用了阿托品，则丙泊酚的这种作用就消失了。
　　丙泊酚对气管平滑肌收缩的抑制作用不通过中枢迷走神经通路，而是有可能通过外周迷走神经通路，因切断迷走神经后并不影响丙泊酚对乙酰甲胆碱诱发气管平滑肌收缩的抑制作用^[15]。
　　丙泊酚可降低迷走神经的张力，但丙泊酚同时又有使心率减慢的作用，又被考虑为有增加心脏迷走神经的张力的可能，其对气道和心肌迷走神经的张力的影响究竟如何？用迷走神经刺激诱发气管收缩和心率减慢的方法研究丙泊酚对其的作用，结果发现20mg/kg大剂量的丙泊酚（20mg/kg）可以抑制迷走神经刺激诱发的气管收缩，但引起的心率减慢和小剂量丙泊酚（2mg/kg）及生理盐水没有明显区别，且事先使用阿托品并不能消除丙泊酚引起的心率减慢，因此丙泊酚有降低气道迷走神经张力的作用，同时没有增加心脏副交感神经张力的作用^[16]。
3. 对钙的敏感性的影响
　　丙泊酚在高浓度时直接舒张气管平滑肌，不影响毒蕈碱性受体激动时收缩蛋白对钙的敏感性^[17]。
4. 对IP₃信号传导系统的影响
　　副交感神经系统在调节气道阻力和内径上有重要地位。副交感神经末端释放的乙酰胆碱作用于受体-G蛋白-磷脂酶C信号传导通路，引起气管平滑肌收缩。乙酰胆碱作用于M受体后激活的G蛋白可以进一步激活磷脂酶C，水解磷酸肌醇，产生肌醇三磷酸（IP₃）和甘油二酯（DAG）。IP₃ 作用于肌浆网受体引起内钙释放，DAG进一步激活PKC，PKC使细胞膜上各种底物磷酸化，导致钙通道的开放。丙泊酚10^-4、３×10^-4M可以抑制碳酰胆碱诱发的犬离体气管平滑肌收缩。其不仅抑制了内钙释放，而且抑制了外钙内流。由于内钙释放主要是由IP₃作用于肌浆网受体引发的，作者还研究了丙泊酚对IP3的影响，发现丙泊酚呈剂量依赖性抑制IP₃的合成。其抑制外钙内流的机制可能就像其它研究结果一样是抑制了电压依赖性钙通道。而在10^-4M浓度时，其作用位点在激动剂-受体结合点下游。高浓度（3×10^-4M）的丙泊酚降低了M受体的结合力，但丙泊酚没有改变平滑肌上M受体的密度。由于丙泊酚对基线张力没有影响，因此丙泊酚似乎没有耗竭SR中钙的容量^[18]。
5. 对气道上皮系统的影响
　　丙泊酚（10^-4－10^-3M）呈剂量依赖性地抑制碳酰胆碱、组胺和内皮素-1诱发的豚鼠离体气管平滑肌收缩。气道上皮组织可以产生前列腺素类物质和NO等舒张气管平滑肌的物质。用机械方法去除内皮或用化学物质抑制前列腺素类及NO的合成，都不影响丙泊酚舒张碳酰胆碱、组胺诱发的气管平滑肌收缩。另外给予β受阻滞剂也不改变丙泊酚的舒张作用，因此丙泊酚对气管平滑肌的舒张作用不依赖气管上皮组织和β肾上腺受体的激活。气道高反应患者的气道上皮组织有可能受损，丙泊酚的舒张作用不依赖上皮组织，对于气道高反应患者是有利的，也是安全的。丙泊酚也非拮抗某些特异性受体而产生舒张作用，因丙泊酚对不同的激动剂碳酰胆碱、组胺、内皮素-1等诱发的收缩均能产生舒张作用，其作用位点可能是许多激动剂的共同信号传导通路，如钙通道^[19]。
　　综上所述，丙泊酚具有很强的舒张气管平滑肌的作用。在临床浓度范围内主要通过抑制迷走神经张力而起作用，在高浓度时具有直接舒张气管平滑肌的作用，对致敏的气管平滑肌，丙泊酚可产生更为强烈的舒张作用，焦亚硫酸盐作为保存剂可削弱丙泊酚对气管平滑肌的舒张作用。丙泊酚中含有的大豆油、卵磷脂等有引起过敏性疾病患者气道阻力增加的可能性。

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参 考 文 献
1. Parmar M,Sansome A.Propofol-induced bronchodilation in status asthmaticus? Anaesthesia.1995,50(11):1003-4.
2. Eames WO,Rooke GA,Wu RS,et al.Comparison of the effects of etomidate,propofol,and thiopental on respiratory resistance after tracheal intubation.Anesthesiology.1996,84(6):1307-11.
3. Wu RS,Wu KC,Sum DC,et al.Comparative effects of thiopentone and propofol on respiratory resistance after tracheal intubation.Br J Anaesth.1996,77(6):735-8.
4. Pizov R,Brown RH,Weiss YS,et al.Wheezing during induction of general anesthesia in patients with and without asthma.A randomized,blinded trial.Anesthesiology.1995,82(5):1111-6.
5. Mehr EH,Lindeman KS.Effects of halothane,propofol,and thiopental on peripheral airway reactivity.Anesthesiology.1993,79(2):290-8.
6. Cheng EY,Mazzeo AJ,Bosnjak ZJ,et al.Direct relaxant effects of intravenous anesthetics on airway smooth muscle.Anesth Analg.1996,83(1):162-8.
7. Ouedraogo N,Roux E,Forestier F,et al.Effects of intravenous anesthetics on normal and passively sensitized human isolated airway smooth muscle.Anesthesiology.1998,88(2):317-26.
8. Brown RH,Greenberg RS,Wagner EM.Efficacy of propofol to prevent bronchoconstriction: effects of preservative.Anesthesiology.2001,94(5):851-5;discussion 6A.
9. Rieschke P,LaFleur BJ,Janicki PK.Effects of EDTA- and sulfite-containing formulations of propofol on respiratory system resistance after tracheal intubation in smokers.Anesthesiology.2003,98(2):323-8.
10. Nishiyama T,Hanaoka K.Propofol-induced bronchoconstriction:two case reports.Anesth Analg.2001,93(3):645-6.
11. Hepner DL.Propofol-induced bronchoconstriction: asthma or allergy? Anesth Analg.2002,94(4):1045.
12. Yamakage M,Hirshman CA,Croxton TL.Inhibitory effects of thiopental,ketamine,and propofol on voltage-dependent Ca₂⁺ channels in porcine tracheal smooth muscle cells.Anesthesiology.1995,83(6):1274-82.
13. Brown RH,Wagner EM.Mechanisms of bronchoprotection by anesthetic induction agents: propofol versus ketamine.Anesthesiology.1999,90(3):822-8.
14. Hirota K,Sato T,Hashimoto Y,et al.Relaxant effect of propofol on the airway in dogs.Br J Anaesth.1999,83(2):292-5.
15. Kabara S,Hirota K,Hashiba E,et al.Comparison of relaxant effects of propofol on methacholine-induced bronchoconstriction in dogs with and without vagotomy.Br J Anaesth.2001,86(2):249-53.
16. Hashiba E,Hirota K,Suzuki K,et al.Effects of propofol on bronchoconstriction and bradycardia induced by vagal nerve stimulation.Acta Anaesthesiol Scand.2003,47(9):1059-63.
17. Hanazaki M,Jones KA,Warner DO.Effects of intravenous anesthetics on Ca2+ sensitivity in canine tracheal smooth muscle.Anesthesiology.2000,92(1):133-9.
18. Lin CC,Shyr MH,Tan PP,et al.Mechanisms underlying the inhibitory effect of propofol on the contraction of canine airway smooth muscle.Anesthesiology.1999,91(3):750-9.
19. Hashiba E,Sato T,Hirota K,et al.The relaxant effect of propofol on guinea pig tracheal muscle is independent of airway epithelial function and beta-adrenoceptor activity.Anesth Analg.1999,89(1):191-6.