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翁晓川 祝胜美 陆莉萍 何慧梁 吴健 郑树森

　　罗库溴铵是非去极化肌肉松弛药，ED₉₅约为300μg/kg，主要由肝脏摄取、肝－胆道排泄。动物实验显示在阻断肝脏血流的条件下，罗库溴铵的临床作用时间增加约3倍^[1]，因此肝脏功能损害对患者罗库溴铵药效学特性可能会产生影响，但目前对肝硬化尤其严重肝功能不全（Child C级）患者罗库溴铵药效学的研究较少。本研究拟观察静脉麻醉下拟行肝移植术男性患者罗库溴铵药效学的变化。

资料和方法

　　选择拟行肝移植（OLT组）和腹部非肝胆系统手术男性患者（H组）各20例，术前心、肺及肾或电解质检查未见异常，未见神经肌肉疾患，体重指数均在正常范围。每组按随机原则再分为4个亚组（n＝5），分别为罗库溴铵（批号177220，Organon公司，荷兰）100、150、200、250μg/kg组。H组入选标准：年龄25～65岁，ASA I或Ⅱ级，肝功能未见异常。OLT组患者入选标准：年龄25～65岁，Child－Pugh评分≥10分（Child C级），肝脏基础疾病为乙肝肝硬化。

　　患者人室后监测心电图、脉搏血氧饱和度（SpO₂）、有创血压、鼻温及前臂皮温，维持患者鼻温36.5～37、5℃，维持前臂皮温>32.0℃。诱导前抽取左侧桡动脉血5 ml，测定红细胞压积（Hct）、血浆白蛋白浓度。静脉注射依托咪酯0.3 mg／kg、芬太尼3～5μg／kg、咪唑安定0.05～0.1 mg／kg行麻醉诱导，使用口咽通气道维持患者呼吸道通畅。待患者入睡后用TOF－Guard肌松监测仪（Biometer公司，丹麦）刺激尺神经，测定拇内收肌颤搐反应，刺激方式为四个成串刺激（TOF）（频率2 Hz，波宽0.2 ms，串间间隔12 s）。用单次剂量法测定罗库溴铵的量效关系，静脉注射肌松药前定标，使TOF的第一个肌颤搐反应（T₁）稳定在100％ 至少5 min后，按随机双盲原则（一名医生负责抽药及注药，另一名医生负责监测及记录）注射上述一种剂量的罗库溴铵，每隔15 s观察一次T₁，直至达到最大阻滞时（T₁为0或T₁抑制后同一数值重复3次以上），记录起效时间（从开始注药至达到最大阻滞时间）及最大阻滞效应（肌松效应）。测定过程中不对患者进行任何操作，测定结束后再加用适当的麻醉及肌松药物，完成气管插管。

　　采用SPSS11.0统计软件，罗库溴铵剂量对数转换，Th抑制百分率概率单位转换后进行概率单位回归分析，分别求出两组的量效关系曲线，并以协方差分析比较两组的量效关系曲线。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用成组t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

　　两组患者的年龄、体重、术前Hct等比较差异无统计学意义（P>0.05）。肌松监测期间两组患者血压、心率、鼻温、前臂温、SpO₂比较差异无统计学意义（P>0.05）。与H组比较，OLT组血浆白蛋白浓度降低（P<0.05）。见表1。

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　　OLT组、H组患者罗库溴铵量效关系曲线回归方程分别为Probit（P）＝－8.68+3.92[log_l0（dose）]、Probit（P）＝－8.18+3.81[log₁₀（dose）]，两组的ED₅₀、ED₉₀、ED₉₅比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

　　与H组比较，OLT组罗库溴铵200、250μg／kg亚组起效时间延长（P<0.05），100和150μg/kg亚组差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

讨 论

　　Xue等^[2]比较了中国汉族男性和女性患者罗库溴铵的量效关系，发现女性较男性对罗库溴铵的敏感性高30％。故本研究全部选择男性患者，以消除性别因素的干扰。以往在静脉麻醉下，用单次剂量法测得的肝功能未见异常患者的罗库溴铵的ED₅₀和ED₉₀分别介于125～220和230～419μg/kg^[3～5]，与本研究结果接近。

　　Magorian等^[6]比较了肝功能未见异常和肝硬化（Child A－B级）患者罗库溴铵的药代动力学，单次静脉注射罗库溴铵0.6 mg/kg后6 h内采取静脉血测定药代动力学参数，结果表明肝脏功能异常不改变血浆清除率，但可导致中央室分布容积和稳态分布容积增加。Khalil等^[7]研究表明肝硬化患者罗库溴铵中央室分布容积增加，导致起效时间延长，并且起效时间的延长与中央室分布容积的增加呈线性相关。王永光等^[8]也观察到Child B级的肝硬化患者单次静脉注射罗库溴铵0.6 mg/kg后起效时间明显延长，但Servin等^[9]在肝功能未见异常患者和肝硬化（Child A或B级）患者分别静脉注射120、180、250和300μg/kg罗库溴铵，发现虽然分布容积增加，不同剂量下两组患者起效时间并无差异，可能与采用吸入麻醉诱导有关。上述研究均选择了轻至中度肝硬化患者，并认为罗库溴铵中央室分布容积增大可能与水钠潴留、组织水肿及腹水等细胞外液增多同时罗库溴铵水溶性高、分布在细胞外液较多有关^[6，7]。本研究结果表明在静脉麻醉下，Child C级患者罗库溴铵起效时间较H组明显延长，尤其是罗库溴铵初始剂量为200、250μg/kg时，可能与肝硬化患者中央室分布容积增大有关。

　　中央室分布容积的变化可引起罗库溴铵量效关系的改变，同时血浆蛋白结合率也是影响药物量效关系的重要因素之一。本研究中，使用单次剂量法测得的两组患者的罗库溴铵量效关系曲线的斜率和截距以及计算所得的ED₅₀、ED₉₀、ED₉₅无明显差别。Servin等^[9]的研究表明肝硬化（Child A或B级）患者罗库溴铵的量效关系曲线较肝功能未见异常患者明显右移，认为与肝硬化患者罗库溴铵中央室分布容积增大相关，与本文结果不同。Chaudhry等^[10]报道罗库溴铵血浆蛋白结合率约为72％。血浆蛋白浓度的下降导致血中游离药物的浓度增加，从而增大药物的作用强度，使罗库溴铵量效关系曲线左移。对不同性别和不同年龄患者罗库溴铵量效关系的研究也表明血浆蛋白浓度的下降可能是罗库溴铵量效关系曲线左移的原因之一^[2，11]。本研究结果显示OLT组较H组血浆白蛋白浓度下降约29％ 。因此，本研究中两组患者的罗库溴铵量效关系差异无统计学意义可能是上述两种因素共同作用、相互抵消的结果，但其确切机制仍有待进一步的研究。

　　结论静脉麻醉下，乙肝肝硬化导致的严重肝脏功能损害（Child C级）不改变罗库溴铵的量效关系，但延长罗库溴铵的起效时间。

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参考文献

1. Khuenl－Brady K，Castagnoli KP，Canfell CP，et al.The neuromuscular blocking effects and pharmacokinetics of ORG 9426 and ORG 9616 in the eat.Anesthesiology，1990，72：669－674.

2. Xue SF，Tong SY，Liao X，et al.Dose－response and time course of effect t of rocuronium in male and female anesthetized patients.Anesth Analg，1997，85：667－671.

3. 陈锡明，杭燕南，孙大金.罗库溴铵量效关系两种测定方法的比较.中华麻醉学杂志，1998，18：292－294.

4. Foleds FF，Nagashima H，Nguyen HD，et al.Th e neuromuscular effect of ORG9426 in patients receiving balanced anesthesia Anesthesiology，1991，75：191?196.

5. Otis B，Crul JF，Vandermeersch E，et al.Muscle paralysis by rocuronium during halothane，enflurane，isoflurane，and total intravenous anesthesia.Anesth Analg，1993，77：570－573.

6. Magorian T，Wood P，Caldwell J，et al.The pharmacokinetics and neuromuscular effects of rocuronium bromide in patients with liver disease.Anesth Analg，1995，80：754?759.

7. Khalil M，D’ Honneur G，Duvaldestin P. et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium in patients with cirrhosis.Anesthesiology，1994，8O：1241－1247.

8. 王永光，徐建国，陆小兴，等.罗库溴铵用于肝胆疾患患者的肌松效应.中华麻醉学杂志，2003，23：731－733.

9. Servin FS，Lavaut E，Kleef U，et al. Repeated doses of rocuronium bromide administered to cirrhotic and control patients receiving isoflurane：a clinical and pharmacokinetic study.Anesthesiology，1996，84：1092－1100.

10. Chaudhry I，Foleds FF，Ohta Y，et a1.The protein binding of ORG9426 and its inhibitory effect on human cholinesterases.Anesthesiology，1991，75：A786.

11. 骆耀文，冉建，欧阳葆怡.罗库溴铵用于老年人的有效剂量探讨.临床麻醉学杂志.2003，19：76－78.