北京大学人民医院外科ICU     赵慧颖安友仲 刘丹 张柳 曹晓菁 李晖

血管内皮细胞衍生的标志物

    肺血管内皮层在ALI发展中有重要作用，它改变肺泡腔细胞表面生物学特征，增强炎症细胞聚集和激活。内皮屏障功能丧失使细胞与细胞间通透性增加，导致大量水肿液渗入肺泡腔、肺换气功能下降。
    研究较多的内皮细胞相关生物标志物是内皮素-1 (ET-1)和血管性血友病因子(vWF)。其血浆水平在ALI时均升高。美国ARDS协作网收集559例ALI患者临床资料，发现血浆vWF水平升高的患者病死率也相应增高，说明vWF可用于评估患者预后。

    但是，这两种标志物对ALI特异性均不强。
    表面活性蛋白（SP）
    ALI急性炎症阶段，Ⅱ型肺泡上皮细胞被破坏，导致肺泡表面活性物质明显减少,肺泡表面张力增大，富含蛋白的水肿液渗入肺泡腔。研究发现，这些蛋白至少包含4种特异性成分，即SP-A、B、C和D。它们均是表面活性物质载脂蛋白，在肺泡防御性反应中发挥重要作用。
    埃斯内尔（Eisner）等观察接受机械通气的ALI患者，发现高潮气量通气(12 ml/kg)治疗的患者血浆中SP-D水平比低潮气量通气(6 ml/kg)患者高，病死率也高。
    郑（Cheng）等观察38例接受有创机械通气治疗的ALI或ARDS患者，在气管插管24小时内，留取未稀释肺水肿液和血浆标本，检测SP-A和SP-D。结果显示，血浆SP-A升高和肺水肿液SP-D降低者，病情更严重，预后更差。

    血清Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）
    PⅢP是纤维母细胞在合成Ⅲ型胶原蛋白过程中释放到细胞外的一种可溶性肽。其被激活后可破坏Ⅲ型胶原，而Ⅲ型胶原是肺组织修复过程产生的主要间质纤维胶原之一。
    研究表明，PⅢP浓度与肺组织损伤严重程度呈正相关。若ALI患者体内PⅢP浓度持续性增高，其发生ARDS和死亡的风险也相应增加。

    目前，PⅢP已成为判断ALI程度及其修复过程的血清标志物。
    肺损伤
    急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是各种致病因素（心源性因素除外）所致急性、进行性呼吸衰竭。二者病理生理改变性质相同但程度不同，是疾病过程中两个不同阶段。最新调查表明，ALI患者死亡率高达35%～40%，其中28天死亡率达25%～30%。因此，判断病情严重程度及患者预后非常重要。
    研究证实，临床可根据患者支气管肺泡灌洗液（BALF）或血清/血浆生物学标志物判断其病情危险程度。现简述其中较为重要的几类。

    凝血相关生物标志物
    在ALI急性期，凝血反应和纤溶蛋白抗凝作用的平衡被打破，成纤维细胞被激活，引起纤维沉积，导致肺组织纤维化。临床表现为呼吸困难。
    纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAL-1)是肺泡/肺血管内纤维蛋白溶解作用的最主要抑制物之一。普拉巴卡兰（Prabhakaran）等发现，若ALI患者肺泡水肿液和血浆中PAL-1水平升高，其死亡率也相应增高。
    最近，潘（Phuan）等对50例ALI患者进行研究，发现死亡者中血浆PAL-1和蛋白C水平均升高，且蛋白C是死亡独立预测因子。

    基质金属蛋白酶（MMP)
    目前，MMP家族已被鉴别出26个成员，编号为MMP1～26。在急性炎症阶段，肺中性粒细胞释放大量MMP，破坏肺组织。研究提示，ALI时BALF中MMP水平升高，并可能与患者预后相关。
    艾克勒（Eichler）等对17只小型猪进行心肺旁路手术，分别在术前、术后5 min、180 min检测BALF中MMP-2和MMP-9水平，并记录肺泡-动脉氧分压差。结果显示，MMP-2和MMP-9水平在术后明显升高，且与肺泡-动脉氧分压差显著相关。
    弗利格尔（Fligl）等观察28例ALI或ARDS患者，检测BALF中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9水平。结果提示，几乎所有患者MMP-2、MMP-8、MMP-9水平都升高，但只有6例患者出现MMP-1和（或）MMP-3水平升高。急性生理与慢性健康评分Ⅲ（APACHEⅢ）显示，这6例患者死亡和发生多器官功能衰竭的风险都明显升高。
    上述结果表明BALF中MMP-2、MMP-8、MMP-9水平可作为ALI标志物，MMP-1和MMP-3可作为判断ALI或ARDS预后的指标。

    肝衰竭
    肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高，表现为迅速进展的器官衰竭。
    长期以来，转氨酶、胆红素、白蛋白、胆固醇、凝血功能等检查在肝功能判断中起重要作用。

    最近研究表明，下述2种标志物可辅助判断肝衰竭患者的预后。
    谷氨酸
    谷氨酸在肝脏代谢中起核心作用。
    最近，珀茨（Poeze）等对肝功能不全患者的研究表明，谷氨酸浓度及谷氨酸/谷氨酰胺比值在死亡患者中均显著降低。并且，这两个指标均具有较好的预测价值。其曲线下面积分别为0.75[95%可信区间（CI）为0.65~0.85]和0.82(95%CI为0.74~0.91)。

    谷氨酸水平对患者死亡的预测价值优于肝脏的酶学指标。
    非对称性二甲基精氨酸(ADMA)
    肝衰竭的重要病理机制是系统炎症性反应加强。一氧化氮（NO）是内皮细胞功能关键因子，由一氧化氮合酶（NOS）在内皮细胞内合成。ADMA为内源性NOS抑制剂，主要在肝脏中代谢。
    ADMA水平升高，尤其是ADMA/精氨酸（Arg）比值升高，会抑制NOS功能，引起内皮细胞功能障碍。在肾功能衰竭、糖尿病、高脂血症等多种疾病患者中均观察到ADMA水平异常升高。
    最近，多项研究表明，ADMA能作为预测多器官衰竭（包括肝衰竭）的独立危险因子，可辅助诊断早期肝衰竭。
    慕克吉（Mookerjee）等通过一项年龄匹配对照研究发现，在早期肝衰竭患者中，ADMA水平显著增高；肝移植后，其水平迅速下降。在酒精性肝病患者中，ADMA水平升高和门脉压力升高相关，且提示患者预后不良。
    目前，伦敦大学学院肝病中心肝衰竭组正在进行一项关于ADMA及缺血性改造性白蛋白（DASIMAR）在急慢性肝衰竭中作为临床预后分子标志的研究。

    结 语
    上述标志物在各脏器损伤诊断及预后判断方面有一定优势，但很多尚未被广泛应用于临床。
    目前，一系列大规模临床试验正在进行，以深入探索这些标志物的优点及不足，为今后的临床工作提供依据。
    “见微知著——脏器急性损伤生物标志物研究进展”专题前两期请见6月4日A9版和6月11日A11版，全文完。

 
                                    文章来自《中国医学论坛报》