※溃疡性结肠炎（UC）在组织学上是一种上皮组织疾病，可引起上皮细胞增殖、氧化应激和DNA损伤。UC反复发生的溃疡和持续存在的慢性炎症可导致癌症发生。
※肿瘤坏死因子（TNF）不仅具有促炎作用，还和细胞增殖与凋亡、肿瘤浸润与转移相关。
※有两项研究证实，采用TNF拮抗剂或奥美拉唑进行降阶梯抗炎治疗对结肠炎相关性癌症的预防十分重要。
※降阶梯抗炎治疗预防结肠炎相关性癌症是否有效还需要更多研究的证实，也需要进行进一步研究来探讨如何实施临床干预。
 抗TNF治疗预防结肠炎相关癌症的可能作用机制
抗TNF制剂可诱导细胞凋亡
在一些免疫系统介导的炎性疾病如炎性肠病、类风湿关节炎和血管炎等中，由免疫细胞合成并分泌的TNF-α在炎症的发生和发展中起重要作用。
TNF-α单抗英夫利西可用于克罗恩病（CD）并发症如瘘管、梗阻等的治疗，对不能耐受传统治疗的活动期CD患者，这种治疗可快速减轻炎症反应，诱导患者肛周瘘管的关闭，缓解症状。英夫利西的这种治疗作用主要是通过中和TNF-α来实现的。
黏膜固有层T细胞的抗凋亡作用在炎性肠病的炎症反应中起重要作用。英夫利西与TNF的受体跨膜蛋白结合，通过一些凋亡相关基因如半胱天冬酶-3（caspase-3）、半胱天冬酶-8（caspase-3）、Bax和Bak的介导，可引起肠道黏膜固有层T细胞凋亡。此外，英夫利西也可通过与TNF受体结合，诱导外周血T细胞和单核细胞的凋亡。
还有研究显示，另一种TNF拮抗剂依那西普即使不与TNF受体跨膜蛋白结合，也可诱导外周血T细胞和单核细胞的凋亡。
抗TNF抑制肿瘤发生的作用机制
TNF介导的核因子（NF）-κB活化可引起一些抑制凋亡、促进增殖和参与肿瘤浸润、转移基因的表达。
研究显示，人结肠腺瘤和癌症组织中NF-κB活性增加。炎性细胞产生的TNF-α可激活NF-κB，促进肝细胞向恶性转化。采用致癌剂对TNF-α表达缺陷小鼠进行刺激，并不能使小鼠发生皮肤癌。这些均表明TNF在肿瘤的发生、进展中起重要作用。
目前，炎性细胞因子在肿瘤发生、发展中的重要作用已备受关注，具有直接抗炎作用的抗TNF抗体英夫利西可能还具有抗肿瘤作用。
另有研究显示，在小鼠动物模型中，可溶性TNF受体蛋白依那西普可通过抑制中性粒细胞和巨噬细胞在结肠的浸润，阻断TNF-α的作用，继而显著抑制肿瘤的进展。
该项研究还显示，与野生型小鼠相比，TNF受体1（TNFR1）表达缺陷小鼠即使经右旋葡聚糖苷钠（DSS）和氧化偶氮甲烷（AOM）处理后，其黏膜炎症仍较轻，肿瘤发生率较低。
抗炎治疗抑制结肠炎相关癌症的证据
证据一 降阶梯抗炎治疗预防结肠癌——英夫利西的故事
在这项研究中，我们探讨英夫利西除抑制T细胞、巨噬细胞活性外是否有直接抗肿瘤作用。我们采用结肠杆菌脂多糖（1 μg/ml）刺激T淋巴细胞和巨噬细胞后，观察不同浓度的英夫利西（1～10 μg/ml）对细胞凋亡的影响。此外，还在复发性结肠炎诱导的癌症模型中检测英夫利西的抗肿瘤效用。
研究显示，英夫利西通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶2（COX-2）和白介素8的表达产生抗炎作用。另外，英夫利西可诱导细胞凋亡相关信号的传导，促进细胞凋亡。
英夫利西可显著降低复发性结肠炎诱发的癌症发生率，对照组癌症发生率为83.33%（10/12只），英夫利西组为16.7%（2/12只，P<0.01）。
该研究表明，有效的早期英夫利西抗炎治疗不仅有抗炎作用，还能抑制结肠炎相关癌症的发生。
证据二 抗炎预防结肠癌——奥美拉唑的故事
结肠炎相关性癌症是在慢性炎症的基础上发生的。早期研究显示质子泵抑制剂还有抗炎作用。
我们在复发性结肠炎小鼠模型中对奥美拉唑（OMP）是否能抑制炎症相关结肠癌的发生进行了研究，比较OMP干预组（10 mg/kg，每天腹膜内注射）和无干预组小鼠炎症相关分子的改变。
结果显示，在无干预组中，75%（9/12只）的小鼠发生结肠癌，而OMP干预组中仅有25%（3/12只）发生结肠癌。OMP干预组小鼠血清一氧化氮，血清和组织TNF-α，黏膜iNOS、COX-2含量均降低。另外，β-catenin（一种信号分子）核内转位受抑，基质金属蛋白酶（MMP）3、MMP-9和MMP-11的表达明显减少，活性显著降低。
该研究提示，OMP在结肠炎相关性癌症中有明显的抗炎和抗突变作用。
（上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所杜婉 房静远整理）
文章来自 ：医学论坛报
|
