今年年初，《柳叶刀》杂志发表了一篇题为《β受体阻滞剂治疗哮喘：一把双刃剑》的述评[Lancet 2009，373(9658):104]，挑战了已被广为接受并写入指南的观点。

    支气管哮喘不再是β受体阻滞剂的“雷区”、甚至可能成为它另一个大显身手的战场？尽管目前下结论为时尚早，但这一可能改写指南的新发现引起了研究者和临床医师的关注。

    本报编辑整理了相关文献，并邀请国内外哮喘专家就此发表了观点，也真诚欢迎来自广大读者的评论。

    β受体激动剂治疗哮喘：广为接受，但并非完美

     众所周知，气道平滑肌在交感和副交感神经双重支配下维持舒张和收缩平衡。我们曾认为，气道平滑肌β2肾上腺素受体缺陷导致该平衡被打破，引起支气管挛缩，出现哮喘症状。

     β受体阻滞剂因在哮喘急性期使用可加重支气管收缩（其中非选择性β受体阻滞剂致支气管收缩的程度更重），目前仍被禁忌用于哮喘患者。相反，β受体激动剂可迅速产生支气管舒张作用，缓解哮喘急性发作，目前仍是治疗哮喘的主要药物之一。

     2008版哮喘全球防治创议（GINA)将吸入性速效β2受体激动剂作为哮喘急性发作的首选治疗方法。

    但目前也有许多研究显示了β受体激动剂长期使用的负面效应。

    有研究在对豚鼠持续应用长效β2受体激动剂福莫特罗后发现，肺部β2受体密度明显降低（43%～77%，P<0.01）。

    另有研究在福莫特罗治疗4周后依据气道和系统性β2反应绘制剂量-反应曲线（DRC）。反应测定时间点为基线、每次给药30分钟后和末次给药6小时后。结果显示，福莫特罗长期治疗后，支气管舒张反应高峰和末次用药6小时后反应程度均较安慰剂组显著降低（P<0.05），证实其长期应用会使患者产生对支气管扩张剂的快速耐受，并造成β肾上腺素能受体功能敏感性降低。

    有报告表明，定量吸入β2受体激动剂与哮喘死亡风险增加（比值比2.6）和哮喘导致的濒死或死亡（比值比1.9）均相关。

    2008版GINA也提到，规律使用β2受体激动剂可能导致受体的相对不应性。2007版美国国家哮喘教育和预防项目（NAEPP）和2008版GINA指南均提示，吸入性长效β2受体激动剂不能单独用于治疗哮喘。

    β受体阻滞剂之于心力衰竭：从“禁忌”到“推荐”的转变史

    文献记载了我们对β受体阻滞剂治疗心血管系统疾病认识的重大转变。

    我们发现，在心力衰竭急性期应用β受体阻滞剂时，患者心肌收缩力降低，病情迅速进入失代偿状态。因此β受体阻滞剂曾被长期禁用于心力衰竭患者。

    但随后有研究证实，持续应用β受体阻滞剂可增强心肌收缩力和心室每分功，但并不增加心肌耗氧量。

    1999年先后有3项大型临床试验发表，共纳入心力衰竭患者近9000例，均报告β受体阻滞剂可显著降低患者死亡率、明显改善预后。此后，各项指南陆续建议将β受体阻滞剂用于治疗心力衰竭。

    2008版欧洲心脏病学会（ESC）治疗指南建议，所有有症状心力衰竭和左室射血分数（LVEF）≤40%的患者均应使用β受体阻滞剂。

    2009版美国心脏病基金会/美国心脏学会（ACCF/AHA）治疗指南也建议，所有病情稳定、LVEF降低、现有或曾有心力衰竭症状的患者应使用β受体阻滞剂。

    为“哮喘禁用”的β受体阻滞剂“平反”：历史可能重演？

    β受体阻滞剂在心血管领域治疗地位的转变史会不会在支气管哮喘中重演？虽然哮喘与心力衰竭是不同的疾病过程，但二者均受β肾上腺素能影响。在心血管病治疗中对β受体阻滞剂认识的转变使研究者开始重新审视β受体阻滞剂对哮喘的作用。

    一项荟萃分析纳入29项随机双盲对照试验，对气道反应性疾病患者分别应用选择性β1受体阻滞剂和安慰剂，测量患者1秒钟用力呼气容积（FEV1）的变化及治疗后对β受体激动剂的反应。

    结果表明，单次应用选择性β1受体阻滞剂后，患者的FEV1平均降低7.46%，在给予β受体激动剂后FEV1升高4.63%。与安慰剂组相比，β1受体阻滞剂连续治疗3天～4周后，FEV1无明显降低（-0.42%），但在吸入β受体激动剂后FEV1上升8.74%。

    该研究提示，β受体阻滞剂治疗持续时间不同对肺功能影响不同，长期应用可能使患者获益。

    多项研究证实，长期应用β1受体阻滞剂可导致β肾上腺素能受体数目增加、敏感性升高，这或许可以解释本研究中患者对β受体激动剂反应性的变化。

    β受体阻滞剂治疗哮喘研究：小荷才露尖尖角？

    β受体阻滞剂在哮喘治疗中究竟发挥什么作用？研究者陆续将其应用于哮喘动物模型，发现急性用药会导致支气管收缩，但长期用药却产生支气管保护作用。动物试验证实，β受体阻滞剂可能被用于治疗哮喘。

    在此基础上，研究者对轻度哮喘患者进行了小样本初步研究。结果显示，患者对剂量渐增的β受体阻滞剂治疗耐受性好。

    目前关于β受体阻滞剂治疗哮喘的研究仍有很多缺陷，包括样本量小、开放标签式设计、缺少安慰剂组对照等。关于β受体阻滞剂对严重哮喘患者的影响需更大规模研究验证。在这类研究中应特别重视患者安全性。

    另外，关于用药安全性有研究提示，长期应用纳多洛尔（非选择性β受体阻滞剂）的患者，即使小剂量应用，也可能对沙丁胺醇急救治疗无反应，因为β2受体被持续占据和拮抗；选择性β1受体阻滞剂（如美托洛尔）也有拮抗β2受体活性的作用，但在首剂使用时患者耐受性优于纳多洛尔，因此可能较安全；β受体阻滞剂与长效选择性3型毒蕈碱受体拮抗剂（如噻托溴铵）联用，理论上可阻止β受体阻滞剂的支气管收缩作用。

    （王娣 张致媛 根据多篇文献整理）

    相关链接--β受体阻滞剂用于哮喘：初步研究举隅

    动物研究

    治疗周期影响作用效果

    英国学者研究表明，β受体阻滞剂治疗周期不同，对气道反应性产生相反的作用。相关论文发表于《美国科学院院刊》[Proc Natl Acad Sci U S A 2004 ,101(14):4948]。

    研究使用抗原（卵清蛋白）刺激所致小鼠哮喘模型。在治疗组小鼠接受乙酰甲胆碱前15分钟予β受体（β-AR）阻滞剂（纳多洛尔或卡地洛尔）静脉单次注射（急性期给药）。乙酰甲胆碱诱发的气道阻力反应（Raw）峰值分别增加33.7%和67.7%。

    此后选用其中一种β受体阻滞剂治疗28天（长期治疗），Raw峰值分别下降43%（P＜0.05）和22.9%（P＜0.05）。

    纳多洛尔和卡地洛尔长期治疗使小鼠肺组织中β肾上腺素能受体密度显著增加（分别为719%和828%）,但未使支气管肺泡灌洗液内嗜酸性粒细胞数量发生显著改变。

    长期应用减弱气道炎症

    美国学者研究表明，β受体阻滞剂的长期应用使对哮喘气道阻塞和高反应性起主要作用的炎症反应和黏液细胞化生减弱。相关论文发表于《美国呼吸系统细胞和分子生物学杂志》[Am J Respir Cell Mol Biol 2008,38(3):256]。

    该研究用β受体阻滞剂持续治疗小鼠过敏性哮喘模型28天后，检测作用效果。治疗后支气管肺泡灌洗液中总细胞和嗜酸性粒细胞计数减少，白细胞介素（IL）-13、 IL-10、 IL-5、转化生长因子（TGF）-β1水平降低，上皮黏液素含量减少，细胞形态发生变化。

    临床试验

     长期应用或可改善气道高反应性

    美国学者研究证实，大部分轻度哮喘患者对剂量渐增的β受体阻滞剂纳多洛尔持续治疗耐受性良好，其气道高反应性可能得到改善。相关论文发表于《肺病药理学与治疗学》[Pulm Pharmacol Ther 2008,21(1) :134]。

    该研究为前瞻性、开放标签、试验性研究，对10例轻度哮喘患者给予纳多洛尔，根据预设的安全性、肺功能、哮喘控制情况和血流动力学参数，每周增加药物剂量一次，治疗9周后观察安全性和效果。

    2例患者PC20（使FEV1下降20%的乙酰甲胆碱激发浓度）减小、但无临床症状。另外，8例患者PC20增大，且其增大幅度对纳多洛尔呈显著的剂量依赖性。治疗期间所有患者平均FEV1降低5%，但与药物剂量不相关（P<0.01）。

    这是第一项验证哮喘患者长期应用β受体阻滞剂的安全性和有效性的研究。其局限性在于：样本量小、开放标签式设计、缺少安慰剂组对照。并且，该研究的主要终点是安全性，次要终点才是疗效，所以仅纳入了症状轻微的患者。（张致媛）
 
    林江涛

    ●中日友好医院呼吸内科主任，内科副主任

    ●中华医学会呼吸病学分会副主任委员，哮喘学组组长

    ●中国哮喘联盟总负责人

    长期以来β受体激动剂为治疗哮喘的主要药物，而β受体阻滞剂却是哮喘禁忌用药。目前这一观点受到极大挑战，β受体阻滞剂对哮喘患者不但不是禁忌，还可能有治疗作用。

    《柳叶刀》杂志最新发表的一篇述评性文章提出了这一观点：β受体阻滞剂治疗哮喘应该是完全可能的。其理由是，长期应用β受体激动剂会使肾上腺素能受体下调、敏感性下降，从而导致哮喘不易控制，气道反应性反常性恶化。长期应用β受体阻滞剂会使肾上腺素能受体上调而使患者获益。动物研究也证实了这一点。

    在上述理论基础上，应进行相关临床研究。将β受体阻滞剂用于临床必须考虑到该类药物曾是哮喘治疗的禁忌用药，即其可能具有较严重的副作用。令人欣慰的是，在纳多洛尔治疗哮喘的临床试验中，虽然治疗最初肺功能参数FEV1出现急性下降，但随着长期用药，这种情况得到改善，并且气道高反应性也明显降低，β受体阻滞剂表现出潜在的治疗作用。

    由于相关临床试验较少，已完成的试验中受试者例数也较少。所以我们期待大样本、多中心的临床试验以回答以下问题：β受体阻滞剂可用于何种程度的哮喘；哪种β受体阻滞剂治疗效果最佳；从小剂量开始应用能否降低风险；与其他药物如噻托溴铵联合应用能否避免初始服药时肺功能的急剧下降。

    如果上述问题能得到充分解答，以现有的理论依据及β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的成功经验来看，我们完全有理由相信，β受体阻滞剂将成为治疗哮喘的一类新药，而不是禁忌用药。若果真如此，获益最大的也许是合并哮喘的慢性心衰患者。

    （林江涛 刘超武）

 
    巴恩斯（Peter J. Barnes）

    ●英国皇家内科医师学会会员

    ● 英国医疗科学学会会员

    ●英国伦敦帝国理工学院呼吸内科主任

    长期以来，β受体阻滞剂被禁忌用于慢性心力衰竭患者，因为当时认为突然阻断内源性肾上腺素能受体激动会导致心脏收缩力和功能的急性衰退。

    近来发现，β受体阻滞剂反而可能保护心脏免于交感神经激动，从而使心力衰竭患者获益，已作为常规建议用药，而β受体激动剂则可能有害。

    在哮喘领域可能也将发生类似的观念转变。众所周知，β受体阻滞剂会加重哮喘，偶尔导致患者病情恶化致死。虽然选择性β1受体阻滞剂（如阿替洛尔）出现问题的概率较低，但也可能引起危险。

    β受体阻滞剂导致哮喘急性加重的机制仍未完全明确，但可能是通过对抑制胆碱能支气管收缩过程进行阻断而拮抗了内源性肾上腺素的作用，正如抗胆碱能药物可阻止β受体阻滞剂对哮喘的不利影响。

    继与心力衰竭中相似的争论后，最近对小鼠哮喘模型的研究显示，尽管紧急应用β受体阻滞剂是有害的，但长期应用非选择性β受体阻滞剂和选择性β2受体阻滞剂导致对胆碱能激动剂支气管收缩作用的反应降低（气道高反应性降低），更有趣的是出现气道黏液分泌和炎症的显著改善。

    正如小鼠模型一样，一项对轻度哮喘患者的试验性研究显示，非选择性β受体阻滞剂纳多洛尔导致预期的肺功能急性恶化，但在应用9周后出现气道高反应性改善。β受体阻滞剂抗炎机制并不明确，但可能与β2受体上调有关。

    β受体阻滞剂应用的缺点是使β2受体激动剂的支气管舒张反应减弱或消失，而目前吸入性β2受体激动剂是哮喘治疗中最有效的支气管舒张药物。这尤其值得注意。

    长期应用β受体阻滞剂可能改善哮喘，这一有趣而矛盾的发现值得深入研究，因为吸入抗胆碱能药（如噻托溴铵）可预防β受体阻滞剂的急性支气管收缩反应。

    长期应用β2受体激动剂是否有害仍存争议，对哮喘患者在不使用皮质类固醇时应用长效β2受体激动剂安全性的顾虑也会进一步推动该领域的研究。

    [彼得·巴恩斯，经美国胸科医师学会（ACCP）推荐撰写点评，特此致谢]

    白伦德（Norbert Berend）

    ●悉尼大学皇家阿尔弗雷德王子医院教授

    ●沃尔库克医学研究所所长

    ●“哮喘及气道协作研究中心”研究项目首席科学家

    目前β受体阻滞剂主要用于心血管系统疾病，但其可能是哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的禁忌用药。关键在于找到该类药物应用的平衡点。一旦如此，许多患者可能从β受体阻滞剂研究中获益。

    难题在于预测使用β受体阻滞剂后患者是否会出现支气管收缩反应，尚无文献报告这样的预测性试验。目前临床应用支气管扩张试验、以气道高反应来衡量患者对β受体阻滞剂的潜在反应等都不精确。需要深入研究如何预测患者对β受体阻滞剂的支气管收缩反应。

    应用药物通常有两种反应：急性反应和长期用药后的反应。研究发现，长期应用β受体激动剂可使受体水平下调，而β受体阻滞剂使之上调，但这并未被所有临床研究证实。即使对β受体阻滞剂无急性反应的患者也可能在服药后出现哮喘急性发作，这可能由于其他因素导致气道阻塞所致（如接触致敏原、病毒感染等）。临床经验提示，服用β受体阻滞剂的患者暴露于上述因素时反应更强烈，但须临床研究证实。

    β受体阻滞剂应用于动物模型和人体时产生保护作用的研究结果很有趣，特别是长期应用β受体阻滞剂可缓解气道高反应性更有意义。目前的临床研究规模很小，结论不具有充分说服力。即使该研究中所有患者FEV1都下降也不具普遍意义，因为有些人确实能耐受β受体阻滞剂，尤其是小剂量给药或给予β2受体阻滞剂时耐受性更好。尚须大样本研究证实。

    就像在心血管病中β受体阻滞剂由禁忌用药成为推荐用药一样，现在哮喘治疗中出现类似趋势，但需要很长时间来证明其正确性，特别需要更多研究证明β受体阻滞剂对哮喘患者的安全性。

     （诺伯特·贝伦德）

                                    文章来自;医学论坛报