1．中枢性疼痛
中枢性疼痛主要由多种中枢躯体感受系统受损或病变所致。各种疾病中枢性疼痛的发生率分别为：中风8％，脊髓损伤35－40%，多发性硬化25%。此外脑外伤患者、帕金森病等疾病也可能出现中枢性疼痛。脊髓丘脑束和丘脑在疼痛的发生中起着重要的作用。已有的研究表明：抑制性信号的丧失、脊髓背角和丘脑小胶质细胞的激活以及2级神经元 Na1.3离子通道表达量的上调参与中枢性疼痛的发生。脊髓背角第I层神经元参与疼痛的发生，而脊髓背角浅层表达NK-1受体的神经元减少将预防或逆转脊髓损伤动物模型自发性疼痛行为。此外脊髓上水平神经元也参与疼痛处理过程。然而目前已有的疼痛学评估方法并不适用于中枢性疼痛模型。

       加巴喷丁、普瑞巴林和三环抗抑郁药可有效缓解部分中枢性疼痛患者的临床症状。 大麻素也可用于多发性硬化的治疗中。血清素再摄取抑制剂和阿片类药物可有效缓解外周神经病理性疼痛，并可用于中枢性疼痛的治疗。 然而，目前关于拉莫三嗪 (Lamictal), 丙戊酸钠(Depakote),卡马西平(Tegretol) 和托吡酯(Topamax)对中枢或外周神经病理性疼痛的疗效尚有争议。 因此中枢性疼痛的治疗尚需要进一步摸索，且目前缺乏针对发病机制的疗法。

      2. 钠离子通道在疼痛中的作用
电压门控钠离子通道的开放与动作电位上升支相关。其异构体的结构和生理学特性各异，对神经元有不同的生理效应，如设定神经元静息电位阈值、决定神经元反应速度、触发离子传导和改变神经元放电后复极速度等等。上述特性决定了神经元的放电频率，并影响神经系统对伤害性刺激信号的处理。Nav1.7 钠离子通道(NaCh)主要分布于背根神经节，其表达量的改变将影响神经元放电强度。红斑肢痛症或灼热足综合症患者Nav1.7钠离子通道突变，主要表现为足部灼烧感。该疾病临床罕见，但有助于我们研究Nav1.7 钠离子通道在中枢神经系统异常疼痛信号形成中的作用。
    3. 疼痛相关的信号通路
（1）MAPKs 通路对疼痛的调节
神经损伤后，MAPKs磷酸化后依次激活神经元、胶质细胞和星形胶质细胞，改变伤害性感受信号的传导，并导致疼痛行为的发生。成纤维细胞生长因子（FGF）参与坐骨神经结扎模型背根神经节p38的活化。 神经损伤后，无髓鞘小神经元细胞表面P2Y12 ATP受体激活，并引发p38长期激活，而小胶质细胞和星形胶质细胞不受影响。使用拮抗剂或反义寡核苷酸抑制 P2Y12 的表达，可抑制神经损伤后疼痛的发生。

（2）ERK1/2通路在中枢敏化中的作用
ERK1/2 参与了背根神经节、脊髓背角和杏仁核等部位疼痛信息的处理。炎性疼痛动物模型中，MAPKs 通过代谢性谷氨酸受体5（mGluR5）激活ERK1/2信号通路并调节钾离子通道Kv4.2的活性，导致伤害感受性神经元敏化。钾离子通道Kv4.2基因敲除小鼠，上述谷氨酸受体信号传导通路受阻，从而提示了该通路在脊髓背角疼痛信号传导中的作用。

（3）慢性疼痛敏化中的JNK 通路
多种外周神经损伤模型，如神经损伤所致的神经病理性疼痛、组织损伤诱发的炎性疼痛和肿瘤生长诱发的癌性疼痛，均会出现脊髓JNK通路的长期激活。据报道，脊髓星形胶质细胞JNK呈慢性长期激活状态，而抑制JNK的激活可缓解部分动物模型的疼痛行为学表现。背根神经节中，JNK主要分布于小伤害性感受神经元胞体，并在神经损伤后短暂激活。据此推断以JNK传导通路做为神经病理性疼痛治疗的新靶点，将给患者带来了新的希望。

（4）P2X4 在神经病理性疼痛中的作用
P2X受体，是由胞外ATP激活的配体门控阳离子通道，目前共克隆出7个亚型 (P2X1－P2X7)。外周神经损伤模型中，脊髓背角小胶质细胞P2X4受体表达量上调并活化，但神经元或星形胶质细胞中无上述现象。 鞘注P2X4受体反义寡脱氧核苷酸将抑制P2X4受体的表达和触诱发痛的发生。P2X4基因敲除小鼠无触诱发痛，从而提示小胶质细胞中P2X4受体的激活参与神经损伤后触诱发痛的发生。 P2X4 受体激活后促进脑源性神经营养因子(BDNF)的释放，后者作用于脊髓背角第I层神经元酪氨酸受体激酶B（TrkB）受体，胞内氯离子浓度显著升高，跨膜阴离子梯度下降，神经元兴奋性增加。其他嘌呤受体，如P2X3 、P2X7以及 G蛋白耦联的P2受体P2Y6和 P2Y12, 也参与了ATP诱发的小胶质细胞化学性趋化以及触诱发痛和神经病理性疼痛的发生。因而嘌呤受体可做为疼痛治疗的新靶点。 （5）TLR4通路在疼痛治疗中的作用
通过鞘注TLR4反义寡脱氧核苷酸抑制TLR4的表达，小鼠神经损伤后超敏行为学改变减轻。CD14是LPS-TLR4信号传导通路的辅助因子，CD14基因敲除小鼠机械性触诱发痛和热痛觉过敏明显减轻。神经损伤后3天，损伤同侧脊髓腰膨大小胶质细胞的CD14表达量上升，而鞘注可溶性CD14将诱发明显的机械性痛觉过敏，但TLR4基因敲除小鼠未见机械性痛觉过敏的改变。上述研究标明，CD14参与神经损伤后神经病理性疼痛的发生，且依赖于TLR4。

（6）CCL21 在疼痛中的作用
小胶质细胞激活后分泌神经递质PGE2，并与脊髓背角兴奋性伤害感受神经元的EP2受体结合，导致神经元超兴奋和慢性疼痛的发生。小胶质细胞中PGE2的生成受上游pERK1/2 丝裂酶原活化蛋白激酶(MAPK)的调节。而脊髓损伤后，小胶质细胞激活受远程CC趋化因子配体21（CCL21）的调控。脊髓丘脑束损伤后，神经元CCL21 表达上调，并释放至伤害性感受处理区域，即脊髓和丘脑腹后外侧核。 CCL21抗体可缓解疼痛症状，而重组CCL21可诱发疼痛的发生。

      4. 神经病理性疼痛中小胶质细胞的信号传导
神经损伤后，小胶质细胞参与初始炎症反应。但脊髓损伤后，小胶质细胞的激活至少持续1个月。小胶质细胞激活后释放BDNF，并作用于TrkB受体，使 KCC2受体下调。 氯离子在胞内聚集，神经元细胞去极化，并从抑制状态转变为兴奋状态。上述过程可以解释触诱发痛的发生。  小胶质细胞活化后，不仅可释放胞内存储的BNDF，还可以通过促进转录和翻译增加BDNF的生成。因此，通过干扰BDNF-TrkB信号传导途径或抑制小胶质细胞BDNF的合成和释放可做为外周神经损伤后慢性疼痛治疗的两个新靶点。P38－MAPK磷酸化参与BDNF信号传导途径，抑制 p38的激活可抑制 ATP诱发的BDNF的合成和释放。此外，酪氨酸激酶Src参与了NMDA受体依赖的突触电位和神经可塑性的形成5. 神经病理性疼痛的评估。
（1）筛查工具
目前临床上常用的神经病理性疼痛的筛查工具包括：LANSS量表（LANSS），神经病理性疼痛量表 (NPQ), DN4 量表（Douleur Neuropathique 4 questions）， PainDETECT和ID-Pain量表。上述量表具有80% 的敏感性和特异性，可用于神经病理性疼痛和其他类型慢性疼痛的鉴别。研究标明，具有明显神经病理性疼痛病因的患者，疼痛强度高，生活质量受影响大，预后差。早期发现病因并治疗可改善预后。但具有明显神经病理性疼痛病因的患者对治疗的反应是否不同尚缺乏统计学证据。

（2）疼痛评估量表
神经病理性疼痛症状表(NPSI)是用于评估神经病理性疼痛不同症状的自评量表。量表涉及的阳性症状包括浅表疼痛、深部疼痛、阵发性疼痛、诱发痛和感觉异常/迟钝等多方面，并强调神经病理性疼痛由多因素所致。神经病理性疼痛量表 (NPS) 是另一个常用的评估工具。根据患者的临床症状而不是病因进行分类，可以改善治疗效果。

 （3）德国神经病理性疼痛研究网的定量感觉试验（DFNS' QST）
德国神经病理性性疼痛研究网所进行的研究涵盖了流行病学、病史、标准化定量感觉试验（包括13个热和机械性测试）等内容。1237名不同病因所致神经病理性疼痛患者参与了定量感觉试验。 聚类分析标明，神经病理性疼痛具有不同的表型，而躯体感觉共有10个亚型。通过动物学模型的研究，如辣椒碱模型，可将表型与特定的病理生理学机制联系起来，如外周敏化或C纤维的退行性变与A纤维的去抑制和出芽的关系。但不同表型的治疗效果仍需要进一步研究6.AMPA受体拮抗剂NS1209应用进展。
         研究显示，AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸）受体拮抗剂NS1209可以有效治疗外周神经病变患者的慢性神经病理性疼痛和触诱发痛，且其安全性（与安慰剂的安全性类似）和患者的耐受性较好。
          目前对慢性神经病理性疼痛的治疗效果并不理想，临床上只有低于半数患者的疼痛能获得显著缓解（定义为疼痛缓解50%以上）。研究者以安慰剂和利多卡因为对照，评估AMPA/GluR5受体拮抗剂NS1209治疗外周神经病变患者慢性神经病理性疼痛和触诱发痛的疗效、安全性及耐受性。该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照三向交叉研究，纳入的慢性神经病理性疼痛患者被分配接受静脉注射NS1209（322mg）、利多卡因（5 mg/kg）及安慰剂。分别在筛选时和开始治疗后第0、2、4、6、8和24小时，评估患者的自发痛和电刷刺激、针刺、冷刺激以及热刺激疼痛程度。结果共有13例患者完成研究。与安慰剂相比，NS1209和利多卡因对主要评价指标自发痛并无显著缓解作用，但对所有次要评价指标具有显著缓解作用。与利多卡因类似，NS1209对神经病理性疼痛主要症状的缓解优于安慰剂，如上述各种类型的刺激痛，也包括机械性和冷刺激诱发的触诱发痛研究者指出，该研究结果与已报道的NS1209在其他疼痛模型中的作用一致，提示AMPA受体在人类神经病理性疼痛中发挥一定的作用。
         7.神经病理性疼痛药物治疗进展
长期持续的神经病理性疼痛会发生“阿片类药物抵抗”这一观点也逐渐受到一些基础和临床研究结果的质疑。阿片类药物对某些神经病理性疼痛综合征有效，但是根据患者的临床症状并不能预测其是否对阿片类药物敏感。总体来说，外周神经病变较中枢神经病变对阿片类药物更敏感。

         静脉使用（而不是口服）阿片类药物证明对脊髓损伤导致的神经病理性疼痛有效。
       使用大麻素治疗神经病理性疼痛（包括中枢性疼痛）的方法在英国和加拿大已被广泛采用。研究显示，在多发性硬化患者中可适量使用屈大麻酚。同样，针对多发性硬化患者展开的Rog试验显示，印度大麻喷雾剂可以有效缓解多发性硬化引起的疼痛，并且可以减少疼痛发作和睡眠障碍除上述的阿片类药物、大麻素类药物、AMPA受体拮抗剂NS1209以及脊髓刺激等方法外，以下药物也被证明对脊髓损伤引起的神经病理性疼痛治疗有效。
（1）    加巴喷丁和普瑞巴林等抗惊厥药证明对脊髓损伤导致的神经病理性疼痛有效。
（2）    阿米替林治疗被证明有效。
（3）    氯|胺酮经静脉或离子电渗入（iontopheresis）治疗有效，但临床上并不常用。
（4）    氯硝西泮和地西泮有效，但较易引起并发症。
（5）    静脉使用利多卡因有效，但无临床试验验证口服或经皮使用利多卡因是否有。
（6）    拉莫三嗪也被证实在治疗脊髓损伤疼痛方面效果较好。
（7）    有研究认为鞘内药物释放系统治疗有效，如鞘内联合使用吗啡和可乐定治疗。
（8）    有研究表明，视觉意象疗法对治疗脊髓损伤疼痛有效。

                                                                 文章来源:龙牙麻醉论坛,