冯大力，医学博士，在中国医学科学院北京阜外心血管病医院获硕士学位，曾在北京大学第一医院、哈佛大学医学院贝丝以色列女执事医学中心、麻省总医院、波士顿医疗中心和梅奥诊所工作；现就职于美国明尼苏达州双城大都市区心血管研究所，为美国心脏病学会、美国心脏学会、美国医学会、明尼苏达州医学会成员。

      淀粉样变性是一类罕见疾病，可分为原发型获得性免疫球蛋白轻链单克隆过剩（AL型）、遗传型甲状腺激素结合蛋白突变（ATTRmt型）、野生型甲状腺激素结合蛋白沉积（ATTRwt型）和急性反应淀粉样蛋白A相关的继发型（AA型）。尸检发现，淀粉样变性患者（尤其是AL型），心脏内血栓的患病率较高，全身栓塞是患者死亡的重要原因。目前尚无研究报告心脏淀粉样变性患者心脏内血栓的患病率及抗凝治疗的效果，因此我们对此进行了研究。

    研究方法 分析淀粉样变患者各项检查，明确心脏血栓患病率及抗凝效果。

    我们的研究旨在通过对心脏淀粉样变性患者各项临床检查结果进行统计学分析，明确心脏血栓患病率、心脏血栓患者临床和超声心动图特征及抗凝治疗的效果。

    研究纳入156例美国梅奥诊所确诊的心脏淀粉样变性患者。符合以下任一项者入选：心脏组织活检示淀粉样蛋白阳性；非心脏组织（如骨髓、肝脏、肾脏等）活检示淀粉样蛋白阳性，超声心动图或磁共振成像检查结果有典型心脏淀粉样变性表现且不能解释为其他疾病的合并症（如高血压、左心室流出道梗阻或主动脉瓣狭窄）。

     排除标准是患者无淀粉样变性证据，或其他器官存在淀粉样变性但无心脏受累证据。

    记录患者的一般资料，实验室检查、影像学检查[经食道超声心动图（TEE）、经胸超声心动图（TTE）]和病理检查结果。

    研究结果

    心脏淀粉样变性患者心脏内血栓形成风险增加，抗凝治疗者风险降低， AF、 左室舒张功能障碍和左心耳排空速度偏低与血栓风险独立相关。

    心脏内血栓形成患病率

    在156例心脏淀粉样变性患者中，AL型患者80例，其他类型76例（ATTRwt型56例、ATTRmt型17例，AA型3例）。通过TEE检出42例（27%）患者58处心脏内血栓。多数（71%）患者出现1处血栓，8例（19%）出现2处，4例（10%）出现3处。大多数血栓见于左心房（心耳）或右心房（心耳）。在TEE检出的血栓中，TTE只检出其中3处。AL型和其他类型淀粉样变性患者心脏内血栓形成患病率存在显著差异（35%对18%，P= 0.02），ATTRwt型、ATTRmt型和AA型患者发生率分别为18%、17%和33%。

    抗凝治疗效果

     TEE检查时，接受抗凝治疗的患者心脏内血栓形成发生率仅13%，低于未接受抗凝者（37%，P = 0.001）。对TEE检查时接受长期抗凝治疗且国际标准化比值（INR）达治疗值的患者进一步分析，根据有无房颤（AF）进行分层发现，长期抗凝治疗可显著降低心脏内血栓形成风险，接受和未接受长期抗凝治疗者患病率分别为18%和50%（P= 0.01）。在无HF但存在心脏内血栓的患者中，可观察到类似趋势，患病率分别为0和20%（P = 0.09）。

    TTE/TEE结果比较

    与无心脏内血栓患者的TTE结果相比，出现血栓患者的左室舒张末期内径（LVEDD）、左室舒张功能、左室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV）、心脏指数（CI）和左房机械活性降低，左室后壁增厚，右房增大。

    与非充盈受限患者（左室舒张功能为1度或2度）相比，充盈受限患者（3度或4度）的心脏内血栓患病率显著升高（OR为17.1， P<0.0001）。与未出现心脏内血栓者的TEE结果相比，出现血栓者左房自发性回波较频繁、左心房和左心耳的自发性回波对比较严重，左心耳排空速度较慢。

    多变量分析结果

    多变量分析表明，AF、左心室舒张功能不良和左心耳排空速度较慢与心脏内血栓形成风险增加独立相关，而抗凝治疗可显著降低血栓形成风险。

     采用接收者工作特征（ROC）分析左心耳排空速度和心脏内血栓形成的关系时发现，左心耳排空速度>15 cm/s和左心室舒张功能≤2度的患者,心脏内血栓患病率为0；而左心耳排空速度≤15 cm/s或左心室舒张功能为3或4度的患者患病率为26%；满足上述2个条件的患者患病率为67%（P<0.0001）。根据AF进一步分层后结果类似。不合并AF的患者相应心脏内血栓形成患病率分别为 0、15%和50%（P=0.02），合并AF的患者心脏内血栓形成患病率分别为0、32%和72%（P=0.002）。

    讨论分析 早期筛查淀粉样变患者心脏内血栓并给予适当抗凝，可使患者获益。

    研究表明，对未患淀粉样变性的AF患者，老龄、心力衰竭（HF）、糖尿病和高血压是血栓栓塞的危险因素，且可增加心脏内血栓形成风险。还有研究表明，出现或未出现血栓形成的患者，发生HF和NYHA分级无显著差异。但本研究显示，AF及收缩压偏低与血栓形成独立相关，抗凝治疗与心脏内血栓形成风险下降显著相关。

    导致本研究结果的主要原因可能是：①血栓栓塞的其他传统危险因素（年龄、糖尿病和高血压）和心脏内血栓形成无显著相关性；②入选患者以老年人居多，且存在多种合并症，但HF的临床诊断或NYHA分级是整体健康状况的主观指标且不能准确反映HF的严重程度；③在此特殊研究人群中，无法检出仅有中度效应的危险因素，且也可能被AL型、AF和抗凝治疗的巨大作用所掩盖。

    本研究TEE检查示，心脏淀粉样变性患者心脏内血栓形成患病率较高。此结果和罗伯特（Roberts）及之前的尸检结果一致。AL型患者心脏内血栓患病率和合并重度二尖瓣狭窄AF患者（患病率33%）相似。

    本研究提示左心室舒张功能障碍和左心耳排空速度偏慢与心脏内血栓形成独立相关。与以往观点一致，心室收缩或舒张功能障碍和慢性心房淀粉样蛋白浸润导致心房机械功能障碍、心房增大和血液循环停滞。心房电-机械分离也部分解释了某些心脏淀粉样变性患者出现心脏血栓形成但同时保持窦性心律的原因。淀粉样蛋白沉积和高凝状态致心内膜损伤和内皮功能障碍可能起到一定作用，但目前证据支持尚少。

    本研究表明抗凝治疗可显著降低心脏内血栓形成风险。我们推测，有效抗凝治疗可减少血栓栓塞发生，但此类患者淀粉样蛋白沉积可继发血管壁脆弱及凝血功能障碍，抗凝治疗可加重出血倾向。有尸检发现，3例心脏淀粉样变性患者死于胃肠道大出血。因此，抗凝治疗前对患者潜在获益和并发出血可能性的权衡十分必要。

    链接

    未来研究方向

    最近研究显示，化疗和干细胞移植可能改善心脏淀粉样变性患者的临床症状。因此尚须进一步研究证实，通过早期检测淀粉样变性和密切筛查心脏内血栓形成，早期抗凝治疗并积极治疗浆细胞病，能够改善患者预后。

    小结

     心脏淀粉样变性患者常出现心脏内血栓形成，尤其是AL型和合并AF的患者。如果患者存在左室舒张功能障碍和心房机械功能障碍，则血栓形成风险增加。抗凝治疗对此具有保护作用，对高危患者及时筛查可早期检出心脏内血栓。临床医生在选择抗凝治疗时要慎重。

     注：此项研究已发表于《循环》[Circulation 2009，119(18):2490]杂志。
 

                                              文章来自：  美国明尼苏达州双城大都市（Metropolitan）区心血管研究所 冯大力