肝素是目前心脏外科手术中唯一使用的抗凝药，主要通过激活血浆中抗凝血酶Ⅲ而发挥抗凝作用。但有些病人在接受肝素治疗后可发生肝素诱导性血小板减少综合征（heparin-induced thrombocytopenia syndrome，HIT）。据文献报道，准备接受心脏手术的病人，其中0.2～1.3％术前已患有HIT。HIT将给心脏手术的术中和术后管理带来一定困难。本文对HIT的发病机制、临床和实验室诊断及其处理进行讨论。

     1. HIT 发病机制

      1.1分型  有些病人在接受肝素治疗的过程中，最初几天可能出现血小板计数轻度减少，但并无临床症状，可在几天内自愈。目前认为，如果是由非免疫介导的肝素-血小板反应，临床上称为HITⅠ。如果是由免疫介导产生肝素-血小板因子4复合物（H-PF4）抗体而引起的血小板减少，称为 HITⅡ 。其中有相当部分的HITⅡ型病人在肝素停用前后合并有静脉和/或动脉血栓栓塞性疾病，称为肝素诱导性血小板减少合并血栓形成综合征（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome或heparin-induced thrombocytopenia with thrombtic complication ，HITT）。

       1.2发病机制 肝素诱发的免疫反应及由此而产生的高凝状态是HIT发病的关键。约8%的病人接受肝素治疗后体内会产生抗H-PF4抗体，主要是IgG类。血小板因子4（PF4）存在于血小板α颗粒内，可从血浆中测定，功能之一是结合并中和肝素。一旦HIT IgG抗体与H－PF4结合成新的复合物，便作用于血小板免疫球蛋白Fc受体，继而触发血小板凝集，使血小板颗粒释放出促凝物质和更多的PF4，生成具有促血栓形成功能的血小板微粒。IgG抗体也与PF4-类肝素复合体在血管内皮细胞处结合，导致内皮损伤，形成血栓。Bauer等观察到CPB后约51%的病人抗H-PF4抗体呈阳性，但并不是所有抗体阳性的病人都患有HIT或HITT。因此，HIT可能还与病人体内高浓度PF4﹑高滴定量IgG、血小板Fc受体密度和多型性增高等因素有关。

      2. HIT 的临床诊断

      2.1  临床特点 通常血小板减少发生在应用肝素后5～10d，一般降至30～150×109/L，而曾经接受过肝素治疗者再次应用肝素后，血小板减少可在最初几天内发生。停用肝素后，血小板计数一般在24～72 h内回升，平均4 d升至150×109 / L，7 d后恢复至正常水平。一些因素可以使血小板恢复延迟，例如DIC、失血、血小板生成障碍等。虽然血小板计数轻、中度下降，但很少表现为出血。相反，动﹑静脉血栓和栓塞却相对常见并可能是首发症状。据报道，近3.8%的心脏手术病人，术后静脉应用大剂量肝素会发生HIT, 其主要临床表现为深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），死亡率高达20%。Rice等在研究中观察到，大部分病人是在出院后（平均14 d）以首发血栓栓塞性疾病回到医院后才确诊为HIT。此外，HIT还可引发肢体坏疽﹑脑卒中及心肌梗塞。

      2.2  实验室诊断  测定血小板数量和功能的方法有流氏细胞仪测定法、血小板聚集测定法﹑5-HT释放测定等方法。测定抗H-PF4抗体的方法主要为酶联免疫吸附法（ELISA）。Lindhoff-Last等对13例HIT、32例HITT、24例抗H-PF4抗体阳性而无临床症状和20例由其他原因引起的血小板减少症而接受过肝素治疗的4组病人的研究表明，所有病人体内都存在IgG、IgM和IgA构成的免疫球蛋白混合物及单一的免疫球蛋白簇，主要为IgG。HIT与HITT病人的免疫球蛋白水平没有显著差异，而两组病人的IgG水平明显高于非HIT病人，IgM、IgA水平无明显变化。Walenga等对上述方法进行对比研究，结果ELISA法的敏感性最高，5-HT释放法优于血小板凝集法，但没有一种方法可作为实验室诊断的金标准，而且易出现假阴性和假阳性。另外，许多接受肝素治疗的病人体内可测出抗H-PF4抗体，但无HIT的临床症状，所以HIT的诊断主要基于其临床表现。

       2.3  临床诊断  临床上确诊HIT，主要依据以下几点：①接受肝素治疗时，血小板减少( PLT<100×109/L )；②停用肝素后，血小板计数恢复正常；③并发有血栓栓塞性疾病；④除外其他导致血小板减少的原因。

       3. HIT 在心脏手术的处理

        直至目前，在CPB过程中使用肝素抗凝，术毕给予鱼精蛋白拮抗，几乎是临床的唯一选择。HIT病人，由于免疫反应，血小板聚集、沉淀，血小板数量减少，CPB中出现血栓栓塞现象，这些血栓由血小板和纤维蛋白组成，称为“白血栓（white clots）"。轻者出血，苏醒延迟；重者脏器栓塞，甚至死亡。对于术前已确诊HIT或高度怀疑HIT的病人，可采取：①应用肝素同时，给予抗血小板凝集药物，如阿斯匹林、潘生丁或前列环素（PGI2）等药物；②应用肝素替代药物替代肝素，如Danaparoid ﹑重组水蛭素（r-Hirudin）或Argatroban；③术前应用纤维蛋白原降解药物，如蛇毒蛋白酶（Ancrod）。

       3.1  抗血小板凝集药物  80年代开始应用PGI2来抑制HIT病人心脏手术中出现的血小板聚集。1990年，Kappa等将PGI2用于HIT心脏手术，抗凝有效且术后出血少。麻醉诱导后，开始以PGI2 5μg·kg-1·min-1持续静脉滴入，继后每5min增加5μg·kg-1·min-1至30μg·kg-1·min-1时，给予肝素300U·kg-1，ACT超过480s时开始CPB。此类药物易引起低血压，可用升压药处理。停机后，以鱼精蛋白3mg·kg-1中和肝素，15min后，PGI2逐渐减量至停药。

        3.2  肝素替代药物  Danaparoid (Orgaran) 是从猪小肠粘膜中提取的类肝素样物质，分子量6000 Dolt，含有三种形式的硫酸多聚糖，即硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）、硫酸皮肤素(dermatan sulfate)和硫酸软骨素(chondroitin sulfate)。抗凝机制与肝素相似，加速ATⅢ对凝血因子Ⅹa（FⅩa）的抑制。1990年Doherty等首先在CPB中使用Danaparoid 。用法：胸骨劈开后，静脉注射Danaparoid 125U· kg-1，CPB预充液中加入3U·ml-1，术中根据抗FⅩa活性及ACT结果可追加Danaparoid。重组水蛭素（r-Hirudine）是从医用水蛭的唾液中提取的凝血酶抑制物，与凝血酶的活性中心结合而发挥抗凝作用。1994年Potzsch等首次报导了r-Hirudine在CPB中的使用。用法：胸骨劈开后，静脉注射r-Hirudine 0.25mg·kg-1，CPB预充液中加入0.2mg·kg-1，术中根据ACT及APTT结果可追加r-Hirudine。Danaparoid与r-Hirudine半衰期长（25h 和2h），均通过肾脏排泄，没有特异的拮抗药，术后出血较多。Danaparoid与肝素存在10%的交叉反应，术中易出现凝血块；r-Hirudine与肝素不产生交叉反应。Argatroban是从L-精氨酸中提取的小分子凝血酶抑制物，无须ATⅢ而发挥抗凝作用，无抗原性。用法：胸骨劈开后，静脉注射Argatroban 0.1mg·kg-1，继后以5～10μg·kg-1·min-1静脉滴注维持ACT大于400s，停机时停药。Argatroban通过肝脏排泄，无特异拮抗药，半衰期为42.6 min。该药还可用于ATⅢ缺乏的病人。

        3.3  纤维蛋白原降解药物 蛇毒蛋白酶( Ancrod )是从马来响尾蛇毒中提取的纤维蛋白原降解酶。Ancrod必须在手术前滴注12～24 h，将纤维蛋白原降低到40mg·dl-1水平，才能达到抗凝目的，而且只能用含有纤维蛋白原的血液制品拮抗。所以，此药目前还不是心外科手术中理想的抗凝药物。

        对于术后高度怀疑HIT的病人，首先应立刻停止使用各种类型的肝素，并使用其它抗凝药物，防止血栓形成。上述不同的抗凝药有不同的作用机制、代谢特点及监测方法，可根据病人特点选择不同的替代疗法。对于已经有血栓形成和栓塞的病人，可采取溶栓、安装滤网及手术治疗。
 
                                    文章来自：中国医学科学院阜外心血管病医院麻醉科