RECORD是一项在矫形骨科人工髋、膝关节置换术患者中进行的多国参与的随机、双盲、双模拟、对照的Ⅲ期临床研究，旨在比较口服直接Xa 因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）和依诺肝素预防术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效和安全性。该研究由四项临床试验组成，在全球范围内共纳入了12734 例行髋、膝关节置换术的患者，采用了相同的疗效终点和安全性终点。RECORD1 和RECORD2 是在髋关节置换术患者中进行，RECORD3 和RECORD4 是在膝关节置换术患者中进行的。在上述四项临床试验中，我国参与了RECORD2 和RECORD3。

    本报在2009年9月24日刊出了北京大学积水潭医院张洪教授对RECORD2研究的解析，本版刊出的是上海交通大学院附属瑞金医院骨科、上海市伤骨科研究所杨庆铭教授对RECORD1研究的解析。本报近期还将刊出专家对RECORD3 研究的解析。敬请关注。

    骨科大手术后延长抗凝疗程安全有效

    术后短期抗凝药物预防仍可发生VTE

    对于全髋置换术（THR）、全膝置换术（TKR）病例，术后7～10天常规抗凝药物预防措施可显著降低术后VTE发生率。但即使常规接受抗凝药物预防治疗，仍有相当一部分病例在终止预防治疗若干时间内，可发生有症状或无症状的VTE事件。我院有两次机会参加全球多中心随机双盲对照临床试验，也发现这些接受预防治疗后的病例仍发生无症状近端深静脉血栓形成（DVT）。研究还证实，术后接受7～10天常规抗凝药物预防，THR、TKR术后早期有症状的VTE发生率相似，但THR患者出院后有症状的VTE发生率几乎是TKR患者的2倍。

    那么7～10天的常规预防是否已足够有效了？采取延长疗程抗凝预防是否合理？这是否会增加出血风险？

    术后现有抗凝药物延长疗程预防的有效性和安全性

    术后抗凝预防时间越长，DVT发生率越低。例如，在THR、TKR患者中，与接受5天低分子量肝素（LMWH）预防用药者相比，接受6～8天预防用药者出院时静脉造影检出的DVT减少达22%，9～11天的预防用药则减少达34%。

    骨科大手术后用于7～10天短程预防的抗凝药物中，LMWH被广泛应用，其有效性和安全性得到广泛认可。那么LMWH延长疗程的预防效果如何？荟萃分析结果显示，LMWH延长疗程抗凝预防可减少无症状DVT达51%，有症状VTE减少达62%，有症状PE减少57%。研究还显示，骨科大手术后LMWH延长疗程抗凝预防并不增加术后大出血并发症，但少量出血约增加26%（3.4%对2.7%）。

    华法林可口服、廉价，但该药需要监控检测，个体差异大，治疗剂量范围窄，易受其他药物或食物影响。有三方面资料建议华法林可作为延长疗程抗凝预防：① 术后7～10天华法林治疗与7～10天LMWH治疗在此后3个月内的有症状VTE发生率相似；② 华法林作为VTE二级预防十分有效；③ 大组病例对照研究表明，THR患者出院后改用华法林作为延长疗程抗凝预防，出现有症状VTE而再入院的危险降低。

    延长疗程抗凝预防的风险与效益比

    延长疗程抗凝预防最主要风险是出血，而最主要效益是防止VTE发生。如能使VTE事件大幅减少，而出血风险相对较小，那么风险效益比就是最理想的。根据这一理念，ACCP推荐，THR术后患者应接受延长疗程抗凝预防治疗。

    对于有出血危险患者，应禁忌采用延长疗程抗凝预防治疗。手术部位出血是抗凝预防治疗发生出血最重要的危险因素，其他还包括有消化道出血史及肾功能差等因素。

    髋关节置换术后延长疗程的利伐沙班疗效更好

    利伐沙班是一种新型的口服直接Ⅹa因子抑制剂。利伐沙班前期药理机制研究显示，其10 mg口服生物利用度为80%～100%，血浆浓度在2.5～4小时达峰值。在骨科大手术患者中进行的剂量确定研究显示，利伐沙班药动学和药效学之间密切相关，并且证实，10 mg利伐沙班每日1次适合在Ⅲ期临床试验中进行研究。在RECORD研究的4项研究中，我院参加了其中的RECORD2、3两项研究。

    RECORD1研究旨在比较在接受THR患者中采用延长疗程的利伐沙班（5周）和延长疗程的依诺肝素（5周）预防术后VTE的疗效和安全性。

    该研究共纳入全球27个国家4541例患者，患者被随机分成利伐沙班组（口服10 mg，1次/日，术后开始，并加安慰针剂注射）和依诺肝素组（皮下注射40 mg，1次/日，手术前晚开始，并口服安慰片剂，图1）。

    主要疗效终点是总VTE[由术后36天内（30～42天）的任何DVT（有症状DVT或经静脉造影证实的无症状DVT）、非致死性肺栓塞和全因死亡组成的复合终点]。次要疗效终点是重大VTE（由近端DVT、非致死性PE或VTE所致死亡组成的复合终点）。主要安全性终点是大出血事件。

    在主要疗效终点发生方面，利伐沙班组发生率为1.1%（18/1595例），依诺肝素组为3.7%（58/1558例），利伐沙班组的绝对危险度较依诺肝素组下降2.6%，相对危险度下降70%（P<0.001）。在重大VTE发生方面，利伐沙班组发生率为0.2%（4/1686例），依诺肝素组为2.0%（33/1678例），利伐沙班组的绝对危险度较依诺肝素组下降1.7%，相对危险度下降88%（P<0.001，图2）。

    在大出血事件发生方面，利伐沙班组的发生率为0.3%（6/2209例），依诺肝素组为0.1%（2/2224例），两组无显著差异（P=0.18）。

    总结

    骨科大手术后7～10天短程的抗凝预防可有效减少术后VTE事件发生，但在术后相当长一段时间后，仍有一定比例患者出现有症状VTE，尤其THR患者的发生率更高。

    目前主张对THR患者等高危人群应采取延长疗程抗凝预防，即术后7～10天短程预防治疗之外再延长4周预防治疗，研究证实这是合理的。对无出血危险的患者，延长疗程抗凝是安全的。

     RECORD1研究显示，在接受择期THR患者中，5周的新型口服直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班（10 mg，口服，每日1次）在VTE预防方面，显著优于5周依诺肝素（40 mg，皮下注射，每日1次），两者的安全性相似。此外，利伐沙班可口服，固定剂量（10 mg），1次/日，无须监测的特点有助于延长疗程的血栓预防，特别是出院后的使用，从而使THR患者从中更多获益。
 
                                          文章来自：上海交大医学院附属瑞金医院骨科