Variation of Propofol Level in a Feedback Target-controlled Infusion (TCI) by BIS--The Applicability of a Closed-loop Target-controlled Infusion (TCI) System<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

李海燕 硕士研究生 Haiyan Li
吴新民 教授 Xinmin Wu
单国瑾 Guojin Shan  苏玉 Yu Su
北京大学第一医院麻醉研究室
Laboratory of Anesthesiology
Beijin University First Hospital, Beijin 100034
刘虎威 Huwei Liu
北京大学化学与分子工程学院
The College of Chemistry & Molecular Engineer
Beijing University

ABSTRACT

Objective: To measure the plasma concentration of propofol infused by a feedback target-controlled infusion (TCI) of propofol by BIS in total intravenous anesthesia (TIVA).
　Methods: Sixteen patients, undergoing elective laparoscopic cholecystectomy, received anesthesia with propofol TCI supplemented with fentanyl. A computer program which  can control a Graseby 3500 infusion pump by BIS analysis to achieve propofol TCI was developed. The setpoint for BIS as the feedback control variable was set to 50 and propofol level was set at 3μg/ml as target. The radial artery blood samples taken at four time-points (in time of 10 min after starting TCI, the lowest BIS, BIS value of 50 and the highest BIS) were measured using HPLC with UV detector.
　Results: The median performance error (MDPE) of the feedback TCI system was -3.74% and the median absolute performance error (MDAPE) was 9.47%. The plasma concentration of propofol at BIS value of 50 was 2.98±0.38μg/ml. Measured levels of 2.63±0.28μg/ml at the highest BIS of 62.5±5.8 differed significantly from the concentration of 3.1±0.31μg/ml at the lowest BIS of 36.5±5.3 .
　Conclusions: The feedback TCI system for propofol by BIS in TIVA mostly underestimates the plasma concentration of propofol. However, the system has higher precision and smaller divergence.
　Key Words: Bispectral Index (BIS); Target-controlled Infusion (TCI); Propofol; Total Intravenous Anesthesia

　　基于药代动力学模型的开放式靶控输注（Target-controlled infusion, TCI）已广泛应用于临床静脉麻醉，与传统给药方式相比，可控性高，更为简便精确^[1]。但是由于个体差异的存在，这种标准化的给药方式在药效表现上有很大差异，
难以完全满足临床麻醉中手术刺激强度变化的需要，临床实践表明如果将可以反应个体药效作用的指标（血压、双谱指数BIS）作为反馈控制变量，对靶控速度进行反馈调节，就能得到更为简便稳定安全的麻醉效果^[2，3]，由此产生了闭合环路靶控输注。
　　本研究的目的在于测定以BIS作为控制变量的异丙酚闭合环路靶控输注系统在全凭静脉麻醉时异丙酚的血药浓度。

资料与方法<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　选择16例ASA Ⅰ-Ⅱ级行择期腹控镜胆囊切除手术的病人（男7例，女9例），平均年龄50（30-69）岁，平均体重58（46-73）kg。所有病人均排除具有神经功能疾病、长期用药、嗜酒以及服用任何影响脑电图或异丙酚药代动力学的药物。
　　所有病人均不用术前药，入室后开放上肢静脉，开始输注乳酸钠林格氏液，在左侧桡动脉穿刺置管，以采集血样。给药前，将专用电极分别置于双侧额部和耳突，参考电极置于额正中，皮肤以酒精脱脂，连接HXD-I型多功能组合式脑电监测仪（华翔科技技术开发有限公司，中国），病人静卧5min后记录清醒时的BIS值作为基础值。脑电监测仪与Graseby3500输液泵（佳士比医疗仪器有限公司，英国）相连，输入病人个人资料（年龄、身高、体重），靶浓度设为3μg/ml，BIS调定点设为50^[4]，BIS值及趋势图显示在屏幕上，由监测仪实时记录并自动每10秒处理一次，存储在硬盘中，并常规监测三导心电图、脉搏氧饱和度、自动无创血压等（惠普M1165，美国）。
　　诱导前稳定基线2分钟，同时面罩吸氧，诱导开始先静脉注入芬太尼3μg/kg，3分钟后开始靶控输注异丙酚（靶浓度为3μg/ml），病人入睡后给予维库溴铵0.1mg/kg，行气管内插管，气管内导管与麻醉机（OHMEDA EXCEL210，美国）相连，行机械通气（潮气量10ml/kg，呼吸频率10次/分），氧气流量2L/min。用异丙酚靶控输注维持麻醉，靶浓度在整个手术过程中保持不变。靶控输注根据Marsh^[5]的药代动力学参数，运用三室模型的运算法^[6]给药。异丙酚靶控输注开始10分钟后启动反馈环路，若BIS≥50则持续靶控输注，直到BIS＜50时停止靶控输注，随着异丙酚代谢，麻醉深度变浅，BIS逐渐升高到50时靶控输注重新自动启动。整个调控由监测仪和输液泵自动完成。术中必要时静脉注射维库溴铵2mg。
　　术中持续5分钟以上出现收缩压＜90mmHg或舒张压＜50mmHg二者之一，认为是低血压，处理如下：快速输液，静注麻黄素6mg，必要时重复给予；若持续5分钟以上出现收缩压＞180mmHg或舒张压＞100mmHg，则静注压宁定12.5mg，必要时给予芬太尼0.05mg；术中心率低于55次/分持续5分钟以上或低于50次/分，则静注阿托品0.2mg，必要时重复给予。
　　用于异丙酚血药浓度分析的动脉血样分别在以下四个点采集：异丙酚靶控输注10分钟时、BIS值为50时、BIS值降到最低点时、BIS值在最高点时。采集的血样置于肝素化试管中，离心前保存在冰箱中。记录BIS的最低值、最高值、及手术刺激状态，并观察血压及心率变化，术后询问病人术中是否有知晓。
　　手术结束后即刻将血样离心获得血浆，用高效液相（HPLC）--紫外检测测定血浆中异丙酚的浓度^[7]。
　　数据分析：所有数据用均数±标准差（±SD）表示。异丙酚血浆实测浓度与目标浓度的误差由执行误差（PE）的百分比表示：PE%=（C_m-C_p）/C_p×100%，其中C_m为实测血药浓度，C_p为目标浓度。系统的偏离性以执行误差的中位数表示，MDPE=median｛PE_i，i=1，...，n｝。反馈TCI系统的精确度用执行误差绝对值的中位数表示（MDAPE）。MDAPE=median｛|PE_i|，i=1，...，n｝。系统的摆动（wobble）用中位绝对偏差表示，wobble=median｛|PE_i-MDPE|，i=1，...，n｝。
　　不同时点异丙酚血浆浓度之间的比较用单因素方差分析，用LSD-t检验做两两比较。P＜0.05认为有显著性差异。

结果

　　病人基本情况见表1。
　　一、 BIS的变化趋势
　　入室时所有病人的基础BIS值基本在90-100之间，给芬太尼5分钟内已全部隆至70以下，当BIS调定点设为50时，实际的BIS值在50±20的范围内波动，在整个手术中基本保持稳定。BIS最低点（BIS_min）为36.5±5.3、BIS最高点（BIS_max）为62.5±5.8（见表2）。有9例病人BIS_min出现在消毒铺巾阶段（轻度刺激），有13例病人BIS_max出现在气腹和牵拉胆囊阶段。
　　二、 异丙酚的血浆浓度


　　不同时点异丙酚的浓度变化见表3。四个时点相对应的平均异丙酚浓度以在BIS_max时（2.63±0.28μg/ml）最低，BIS_min时（3.1±0.31μg/ml）最高，BIS=50时异丙酚的浓度为2.98±0.38μg/ml, BIS_max时的浓度与后二者间差异显著(P＜0.05)。全部样本百分执行误差（PE%）在±20%范围内波动。整个系统的偏离性MDPE为-3.74%，MDAPE为9.47%，摆动度是10.3%。
　　本组所有病人麻醉均能达到腹控镜胆囊切除手术临床麻醉的要求，术中无知晓,血流动力学稳定,未出现持续高血压状态,有两例病人使用了12.5mg压宁定,未出现需要追加芬太尼的情况。

讨论<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　开放式TCI系统已广泛应用于临床，与传统给药方时相比具有使用简便、精确、麻醉可控性好等优点，但也存在由于药代动力学的个体差异引起的执行误差^[8]。近年来，人们在努力完善各种人群药代动力学参数的同时致力于寻找反映病人个体信息的监测指标。在各种监测指标中，目前公认较有前景的指标是BIS值。作为定量脑电分析参数之一的BIS，可很好地衡量异丙酚麻醉下的睡眠深度，被认为是评估意识状态最为敏感、准确的客观指标^[4]。各种研究表明，与非BIS组相比，全凭静脉麻醉时通过BIS值调节TCI系统的给药，可显著减少异丙酚用量，病人清醒快、拔管早、术中无知晓^[9，10]。然而这种利用BIS值及时调整TCI系统的方法仍属于开放式TCI，对麻醉科医师要求较高，但不够精确。已有实验证明，在异丙酚镇痛时以BIS作为反馈控制变量的闭合环路TCI或反馈TCI系统安全可行，也更为接近病人实际情况^[11]。
　　本实验将反馈TCI系统用于对腹腔镜胆囊切除手术的病人施行异丙酚全凭静脉麻醉，以BIS作为反馈TCI系统的调控变量，对异丙酚的静脉给药加以二级调控。完整的反馈输注系统由系统控制器（即HXD-I型监测仪）、执行器（即Graseby 3500输液泵）、控制变量（即BIS值）和控制变量的调定点四要素组成。执行器完全依据控制器发出的指令进行输注。多数文献采用偏离性和精确度对一个系统的性能进行评价。本组试验反馈TCI系统的偏离性（MDPE）为-3.74%，即实测浓度多数低于目标浓度，系统的精确度（MDPE）为9.47%，即有一半的血标本误差小于9.47%，另一半误差大于9.47%。通常认为MDPE＜15%、MDAPE＜30%临床应用可以接受，根据这一标准，可以认为本实验所使用的以BIS值作为调控变量的异丙酚反馈靶控输注系统的性能可为临床接受。另外，随着异丙酚的实测浓度的增加，系统的偏离性减小，精确度升高，说明此反馈TCI系统在低浓度区的精确度偏低，高浓度区更为接近目标浓度。可能是因为高浓度时BIS值多在低值范围（30-50）波动，此时一般麻醉深度适宜，反馈较为接近病人实际情况，所以实测浓度接近靶浓度，偏离性小，精确度高。


　　所有病例的BIS值基本浮动于40-60之间，说明BIS作为麻醉睡眠深度的指标，可控性良好。实验发现，伴随着BIS值的升高，异丙酚的浓度逐渐降低，在四个时点中BIS_min对应的异丙酚浓度最高，BIS_max对应的异丙酚浓度最低，二者之间似有一定相关。另外，刺激强度会影响睡眠深浅，从而影响到BIS值，BIS的最低值大多出现在轻度刺激的阶段，而最高值多出现在刺激较强的阶段，表明血中异丙酚的浓度和手术刺激强度是影响BIS值的两个主要因素，这样使用BIS作为调控变量反馈调节异丙酚的靶控输注，使麻醉更为平稳，可进一步减少药物应用，一定程度上满足了全凭静脉麻醉时病人个体化麻醉的需要。
　　总之，我们的研究也表明在全凭静脉麻醉中，以BIS作为调控变量的异丙酚反馈靶控输注系统可控性好，精确度高，可为病人提供个性化的平稳麻醉。

参考文献
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　　吴新民：北京大学第一医院麻醉科主任。麻醉学教授、主任医师、博士导师。先后在加拿大多伦多大学和西安大略大学、日本龟田总合病院、英国伦敦大学西敏斯特医学院学习和工作。现任北京麻醉专业委员会副主任委员、《中华麻醉学杂志》副总编、《监床麻醉学杂志》常委编委，国家教委科技成果评定评审专家，卫生部高级技术咨询专家。国务院政府特殊津贴获得者。