Subarachnoid Hemorrhage and Cerebral Vasospasm<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

李　玲　医学硕士*
王恩真　教授＃
＊首都医科大学2000级硕士生，北京，100050
＃中国医学科学院首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科, 北京100050
Ling Li*，Enzhen Wang＃
Department of Anesthesiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital University of Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, 100050

　　脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血（SAH）的主要并发症，可使SAH后前两周的死亡率增加1.5-2倍。动脉瘤蛛网膜下腔出血病人中70%出现脑血管痉挛，36%可致症状性脑缺血或脑梗塞^[1]。本文就对脑血管痉挛的机理和防治进展综述如下。

　　一、发病机理
　　近来研究多认为氧合血红蛋白是导致脑血管痉挛的重要原因。它可能直接作用于肌纤维或间接使动脉壁局部释放血管活性物质，产生自由基或脂质过氧化物(Lipid eroxide, LPO)使平滑肌长期收缩^[2]。当各种血液成分，特别是红细胞溶解时，释放出铁离子，亚铁血红素等金属络合物，在其降解过程中，通过“非酶促反应途径”与“加压酶途径”生成自由基，自由基一旦显露，便直接进攻细胞膜上的多价不饱和脂肪酸，产生脂质过氧化反应，并以其特有的链锁反应方式循环反应，导致LPO不断积累，LPO不仅能引起或加重脑动脉痉挛，也能造成脑动脉血管内皮细胞和平滑肌细胞功能与结构的损伤。LPO还可抑制扩血管物质PG₁₂合成酶的活性，使之产量减少，导致PGI₂与TXA₂的动态平衡破坏，加重迟发性脑血管痉挛（Delayed cerebral vasospasm, DCVS）的病理改变^[3]。
　　超氧化自由基产物可以灭活NO,提高脂质过氧化物的活性^[4]。痉挛血管外膜的免疫反应性降低，NO合酶活性降低，也可减少NO产量^[5]。结果导致蛋白激酶C活性增加和细胞内储存钙的释放。超氧化自由基也通过钙和／或钙调节蛋白依赖机制增加二十烷类的合成，改变扩血管的PGI₂和缩血管的PGE₂的平衡关系^[6]。钙和／或钙调蛋白依赖性激活肌浆球蛋白轻链激酶和继而发生的轻链磷酸化是平滑肌调节的重要途径^[7]。据信，细丝相关蛋白的降解在脑血管痉挛中也起一定作用。此外，不能被NO产物拮抗的内皮素（ET）在血管痉挛中也发挥了作用^[8]。实验已证明ET拮抗剂可缓解血管变化^[9]。其它可能引起脑血管痉挛的物质还包括：血清素、纤维降解产物、血栓、铁及钾离子、儿茶酚胺、血管加压素和血管紧张素。
　　动脉平滑肌长时间收缩会导致继发性形态学改变。通常表现为血管壁的内皮增生或内皮下纤维化^[10]；血管腔内白细胞和血小板的聚集可致管腔狭窄；此外内皮的降解变化，平滑肌的增生和胶原沉积也可使管壁增厚。

　　二、防治
　　1. 手术和介入治疗
　　为了避免再出血和对动脉瘤严重并发症（即血管痉挛）进行积极治疗，建议早期手术夹闭。夹闭过程中应尽量减少对血管的操作^[11]。由于血管痉挛的严重程度和基底池内血块的厚度有关，所以在术中将血块清除可减少血管痉挛的发生及其严重程度^[12]。研究表明出血后7－10天进行手术的病人预后最差^[11]，因为该时间与血管痉挛的高发期吻合，脑灌注很不稳定。此外还可以行血管内栓塞治疗。据研究血管内介入疗法后血管痉挛的发生率与手术治疗相似^[13]。
　　2. 高容、高压、血液稀释疗法
　　该疗法通常被称作三H治疗，是目前治疗脑缺血的主要方法之一。研究显示：SAH后会发生低血容量，这可能是由红细胞容量丢失或循环血量减少引起的。故应先恢复血容量，然后扩容。血液稀释是血浆容量扩充的直接结果。HCT在30%－40%之间时，脑氧运输平稳，HCT降低显著影响血液粘滞性，因而可降低外周阻力，增进微循环的血液流变学。业已证实：等容血液稀释可增加心输出量，从而增加脑血流量。但尽管进行了扩容治疗，还是有34%的病人发生症状性血管痉挛。^[14]
　　“三H”治疗的并发症包括：肺水肿（7－26%），心肌缺血，低钠血症，肾髓质损伤，与置管相关的并发症，多发动脉瘤时可能造成另一处动脉瘤出血，出血性梗塞和脑水肿^[15]。由于目前对血压、心输出量应该增长到什么程度尚无一致意见。特别是由于除脑灌注压外，心输出量和脑灌注还有相当复杂的关系。因此，“三H”治疗的终点是多样和模糊的。至于输液种类，也缺乏一致意见。报道中常见的液体包括：5%白蛋白、其它胶体液、含有5%右旋糖的林格氏液。由于可能有出血性并发症，不宜使用hetastarch和右旋糖酐^[16]。
　　3. 钙离子拮抗剂
　　在SAH中应用钙离子拮抗剂的主要作用原理是神经保护细胞效应和血管扩张效应。它主要作用于微循环，抑制钙离子进入平滑肌细胞，抑制内皮细胞和血小板释放血管活性物质。此外钙离子拮抗剂有助于增进双侧循环。
　　Baker和Oglivy^[1]对预防性应用尼莫地平的随机临床试验进行了meta分析，证实有良好效果。此外，尼莫地平可以使脑缺血和脑梗塞造成的死亡率显著下降^[18]。但静脉内应用可能引起低血压，故需调整剂量以维持平均动脉压高于90mmHg。
　　尼卡地平也可以减少症状和血管造影上的血管痉挛的发生，但其副作用较多，如：低血压、肺水肿、肾衰竭^[19]。
　　钙通道阻滞剂AT877在一项前瞻的有安慰剂对照的，双盲的，多中心研究中分别使影像学和症状性血管痉挛显著下降38%和30%。一个月时随访不良预后也有显著下降^[20]。
　　4. 脑池内纤维蛋白溶解治疗
　　研究表明脑池内注入重组组织纤溶酶原激活物行脑池内纤维蛋白溶解凝块治疗可降低血管痉挛发生率，但并不影响3个月后的情况^[21]。
　　5. 抗氧化剂和自由基清除剂
　　自由基清除剂，如：过氧化物歧化酶、Tropolone 衍生物、脂质过氧化物抑制剂和铁离子螯合剂。已经在动物模型II、III期临床试验中作过这些治疗的研究。
　　U-74006F有潜在的抗氧化特性，可以抑制脂质过氧化物的激活。在II期临床试验中，当与尼莫地平同时使用时，该药可安全有效地预防迟发性缺血损伤^[22]。将羟基清除剂 Nicaraven用于大鼠模型中证实其具有抗血管痉挛和脑保护作用，并且脑血流和糖的利用都有改善^[23]。Ebselen是一种含硒有机化合物。它可以通过类谷胱甘肽过氧化物酶作用抑制脂质过氧化^[24]。在日本进行的一项随机对照研究中，该药并不影响症状性血管痉挛的发生，但与对照组比较，对有迟发性损害的病人有好转的趋势。
　　6. 免疫抑制剂
　　研究发现SAH后10小时血浆中即出现免疫复合物，并持续2周以上，同时也伴有血浆补体C3d的升高。通过对病人的尸检发现痉挛血管壁上有免疫球蛋白和补体蛋白的沉积 ,由此推断免疫抑制剂可能会不同程度地减轻血管痉挛^[25]。
　　但在9位SAH病人中用环孢霉素A后并不能预防脑血管痉挛^[26]。而对大剂量甲基强地松龙的研究表明治疗组的迟发性缺血损伤有缓解^[27]。但治疗过程中发生了高血糖。在急性缺血性中风的研究中，感染率增加。因此不提倡使用糖皮质激素^[28]。
　　7. 丝氨酸蛋白酶抑制剂
　　丝氨酸蛋白酶的分裂可致经典途径或替代途径补体系统的激活和血浆蛋白介导的炎症。在一项研究中对比了丝氨酸蛋白酶抑制剂FUT-175和安慰剂对SAH病人的疗效。对照组中预后优良的病人为35%，治疗组为65%。治疗组迟发性脑缺血的发生率由55%下降到13%，严重的残疾和死亡由36%下降到9%^[29]。
　　8. 血栓素A2合成酶抑制剂
　　一项前瞻的随机研究给病人用血栓素A2合成酶抑制剂Cataclot治疗，结果显示治疗组仅在预后、迟发性脑缺血和死亡率上有轻微的改善。值得注意的是：应用Cataclot后有2人发生硬膜外血肿，其中一人死亡^[30]。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　三、实验展望
　　1. ET拮抗剂
　　人类脑动脉表达ET1的受体有两种亚型：ET_A和ET_B。ET_A亚型的激活可引起血管收缩，ET_B亚型受体的激活可致血管收缩和／或使已收缩的血管扩张^[8]。最初用放线菌素D抑制ET-1的合成。该物质对血管痉挛有强烈的抑制作用，也可以使脑血管壁的内皮素免疫反应性降低^[31]。在动物研究中，内皮素受体拮抗剂可以使慢性脑血管痉挛逆转^[32]。特别是，ET_A/ET_B受体拮抗剂bosentan(Ro47-0203)和ET_A受体拮抗剂PD155080在两个动物模型中经口服给药，可以持续减轻基底动脉横截面积的减少^[33]。
　　2. 内皮依赖性松弛剂
　　硝普钠是NO的供体，在三名有严重血管痉挛症状的病人中鞘内注射该药可起到持久而显著的作用^[34]。鞘内注射可以避免低血压，而且其局部作用也比血管内用药更为持久有效。但应用硝普钠后可能引起颅内血容量增加，从而导致颅内压升高。短效NO供体制剂，如：proli-NO或Glucantime－NO，不需要酶的裂解（NONOates），在灵长类动物模型中作颈内注射研究发现可减轻动脉的痉挛程度，但注射Glucantime－NO时发生了系统性低血压^[35]。
　　静脉予钾离子通道激动剂Cromakalim可以减轻动脉痉挛^[36]。推测其机制是通过激活K-钾离子通道（K-Potassium Channel）来逆转平滑肌细胞去极化，恢复静息膜电位。但即使用量极小，该物质也能致低血压。血小板激活因子免疫反应被定位于基底动脉的内膜和中层，在实验中给与血小板激活因子抑制剂E5880可以产生剂量依赖性的免疫反应降低和基底动脉收缩的减轻^[35]。
　　3. 脑池内缓慢转运系统
　　手术中在蛛网膜下腔放入缓释物质在未来的研究中充满前景。罂粟碱缓释剂引起了广泛兴趣。最近在狗的模型上作了两种剂量的观察研究。对照组大脑中动脉的横截面积减少了55%，小剂量组减少了50%，大剂量组减少了22%^[38]。CGRP也有缓释剂型，将CGRP放在脑脊液中，在灵长类动物研究中，大脑前动脉和大脑中动脉的横截面积的缩小减轻了50%^[39]。
　　4. 基因治疗
　　基因治疗刚刚起步。通常基因治疗都是通过直接对宿主躯体细胞基因组构成的调控来激活或抑制某些特殊蛋白的产生。例如在体外实验中，在犬基底动脉条上表达内皮一氧化氮合酶（eNOS）,其理论基础是对大鼠脑缺血模型的研究发现eNOS有助于维持脑血流量^[40]。Onouce^[41] 等利用体外转染技术在犬SAH后第七天将eNOS基因引入基底动脉环的外膜，发现缓激肽介导的血管扩张效应有明显增强。这可能是因为基因治疗使血管NO产量增加所致。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献
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