Clinical utilization of multimodal analgesia<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

丁 超　住院医师
孙 莉　教　授
Ding chao　 Sun li
中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤医院 麻醉科   北京 100021

Department Of Anesthesiology, Cancer Institute & Cancer Hospital, Chinese Academy Of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021

ABSTRACT

“Multimodal analgesia” or “balanced analgesia.”is defined as two or more analgesic agents or techniques used in combination. This approach involves the use of more than one method or modality of controlling pain (e.g., drugs from two or more classes, drug plus nondrug treatment) to obtain additive beneficial effects, reduce side effects, or both. These modalities may operate through different mechanisms or at different sites (i.e., peripheral versus central actions). Benefits of multimodal analgesia include reducing the malign influence on neuvous system, immune system and endocrine system of pain and drug,at the same time,It promoting patient recovery.

Key words：multimodal analgesia; pain mechanism

疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验，是大多数疾病具有的共同症状。疼痛医学成为一门独立的学科已有近50年的历史，二十世纪五六十年代提出的闸门控制理论以及七十年代阿片受体理论的发现使疼痛病理生理学的基础研究取得了很大进展^[1]，但与临床实践的联系尚不充分，其主要原因是大多数的疼痛治疗仍是以单一模式进行的。事实上，单一药物或方法不可能达到最佳或完全的疼痛缓解并使其副作用显著减少，因此，人们提出了多模式镇痛的概念^[2]。所谓多模式镇痛(multimodal analgesia)，就是联合应用不同作用机制的镇痛药物，或不同的镇痛措施，通过多种机制产生镇痛作用，以获得更好的镇痛效果，而使副作用减少到最少，这代表着临床镇痛技术的主要发展方向。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

疼痛的机制^[2]

众所周知，伤害性刺激自外周组织经脊髓向脑的传递不是一个简单的过程，它包括转导(transduction)、传导(transmission)、调制(modulation)和知觉(perception)四个不同的阶段。外周组织损伤通过外周敏感化和中枢敏感化机制来调节神经系统的反应性，外周敏感化和中枢敏感化促使了痛觉过敏状态的形成。

一般而言，疼痛可分为伤害性（nociceptive）与神经性（neuropathic）两种。伤害性刺激经由C神经纤维传入脊髓，引发前突触（pre-synaptic）分泌速激肽(tachykinin)和谷氨酸盐(glutamate)，速激肽穿过突触间隙，与后突触(post-synaptic)的受体结合，引发脊髓后背侧角(dorsal horn)部位去极化反应，同时谷氨酸盐刺激后突触的NMDA受体，引起去极化反应，疼痛信息得以继续向下一级神经传递。神经性疼痛的原因在于受伤的传入神经可自动放电，即第一阶段疼痛，当持续相当一段时间后，谷氨酸盐激活NMDA受体，受伤神经持续释放疼痛信号，即第二阶段疼痛或慢性疼痛。
　　组织损伤使损伤细胞释放炎症介质，如H⁺、K⁺、缓激肽、组织胺、5-羟色胺(5-HT)、三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮(NO)等，花生四烯酸途径激活产生前列腺素(PG)和白三烯。免疫细胞进一步释放包括细胞因子(如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等)和生长因子(如神经生长因子)等介质，其中有的炎症介质直接激活外周伤害性感受器，并导致自发性疼痛,其它的则通过炎性细胞的间接作用刺激另外的致痛物质的释放。这些炎症介质或致痛物质作用于外周神经末稍，使伤害性感觉器初级感觉神经元的传导敏感性增加(外周敏感化)。
　　初级传入神经元C纤维反复持久刺激，致使中枢神经系统(CNS)的功能和活性产生实质性改变。组织损伤后，伤害性刺激经C纤维传入，并释放谷氨酸、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经生长因子等递质或调质，这些神经递质或调质作用于相应的受体，如α氨基羟甲基异恶唑（AMPA）受体、神经激肽(NK)1受体、阿片受体（μКδ）、α肾上腺素能受体、 γ-氨基丁酸（GABA）受体、N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)和非NMDA受体、5-羟色胺受体、腺苷受体等，致使脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高，形成中枢敏感化。伤害性刺激增加初级传入纤维肽类递质的释放，增加Ca²⁺内流，激活第二信使系统，改变蛋白激酶(PKC、PKA、PKG、aCaPKⅡ)的活性和使蛋白质磷酸化。在长期炎症期间，蛋白激酶的激活产生转录变异，其结果是脊髓背角细胞对现存传入冲动和原来的阈下传入冲动的反应性升高，产生①对阈上刺激的反应增强，持续时间延长；②兴奋性感受野扩大;③神经元兴奋阈值降低等变化。

总体来讲，疼痛的产生是一个多环节的、极其复杂的过程，单一的止痛机制不足以达到理想的镇痛。

二、目前的临床镇痛药物及其机理<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

1、局部麻醉药物：以非选择性方式抑制钠离子通道，中止神经传导。用局麻药切口浸润能抑制损伤组织神经信号的传导和通过阻滞轴突反射和交感神经传出而减轻神经源性炎症。临床研究表明用局麻药施行神经阻滞或切口浸润能减轻炎症反应，降低疼痛强度和镇痛药的用量。

2、非类固醇类抗炎药(NSAIDs) ：通过降低外周和中枢的前列腺素（PG）浓度以及其它外周和中枢机制而产生其镇痛作用的。花生四烯酸通过环氧化酶(COX)途径氧化而形成一系列PG和血栓素产物，NSAIDs是通过抑制COX的活性而发挥其药理作用。研究证实体内至少有两种不同的COX同功酶存在，即COX-1和COX-2。在正常稳态状况下，COX-1是具有生理功能的结构形式，而COX-2形式与疼痛和炎症的诱生有关。目前认为NSAlDs对COX-1的选择性抑制可导致胃肠道、肾脏等的不良反应，而对COX-2的选择性抑制则发挥镇痛和抗炎作用。特异性的COX-2抑制剂能提供与传统的非选择性NSAIDs一样的镇痛和抗炎作用，而摒弃了与抑制COX-1相关的胃肠道和肾脏并发症。已证实特异性COX-2抑制剂在术后轻、中度疼痛治疗中具有确切镇痛和抗炎作用，而副作用明显减少。罗非昔布是FDA批准上市的 COX-2抑制剂，但它并非如人们想象的那么理想，因为罗非昔布可能增加心血管病危险，萘普生具有与阿司匹林相似的心脏保护作用，而罗非昔布促进血栓栓塞的作用却可使心梗发病率增高。 因此对于COX-2抑制剂和其他NSAIDs的心血管安全性尚需要进一步研究确定。

3、阿片类药：　研究表明在脊髓阿片类药一方面作用于μ和／或δ-受体而减少C纤维伤害性神经递质的释放(如SP，谷氨酸，CGRP等)；另一方面，兴奋突触后阿片受体可使背角神经元膜超极化，从而使伤害性感受途径的活性明显降低。此外阿片类药也可以作为外周镇痛药物，研究发现μ受体激动剂能防止炎症介质如PGE₂导致的伤害性感受器的敏感化。一般认为在交感神经存在有δ和K受体，通过阻滞神经末梢缓激肽诱发的伤害性感受致敏剂的释放而介导外周镇痛作用，因此阿片类药可通过脊髓上、脊髓和外周作用而产生镇痛作用。

4、NMDA受体拮抗剂：NMDA受体拮抗剂氯胺酮或右美沙芬（dextromethorphan）已用于治疗对阿片类药不敏感的神经病理性和癌性疼痛。研究证实NMDA拮抗剂对已到达脊髓背角的传入冲动没有作用，但它能消除“上发条”(windup)现象。相比之下，阿片类药能与C纤维上的阿片受体结合而减少突触前神经递质的释放，阿片类药能通过这种机制延缓“上发条”效应的出现，除非其剂量足以停止所有神经递质的释放，“上发条”效应仍可能发生。氯胺酮在临床使用时，常见拟精神病（psychotomimetic）副作用以及组织学上的神经细胞病变，这大大限制了它在麻醉或止痛方面的价值。最近的研究显示联合应用阿片类药和NMDA受体拮抗剂能减少各自的副作用并协同产生镇痛效应。
　　5、α₂肾上腺素能受体激动药：兴奋脊髓上α₂肾上腺素能受体也能产生镇痛作用。这些受体可被下行性去甲肾上腺素通路或外源性物质如肾上腺素、可乐定所激活。研究显示α₂激动剂能产生强效镇痛作用，而且其效应通过同时应用阿片类药所增强。而且α₂激动药也能减轻阿片类药的不愉快生理和心理学作用。虽然推测α₂激动药可能通过增加Ach的释放而发挥镇痛作用，但其确切镇痛机制还有待进一步研究。在临床上可乐定是第一种获得批准在椎管内或硬膜外使用的癌症止痛辅助剂，它没有类阿片药的一些缺点，如呼吸抑制以及产生耐受性，但其副作用有降低血压、心博缓慢与镇定等，这些副作用与可乐定剂量有直接的正相关，在极大剂量时，它亦可激活α₁肾上腺素能受体，使血压上升，血管收缩。

临床上用于镇痛的药物还包括三环类抗抑郁药、安定催眠抗焦虑药、激素、膜稳定剂等

四、多模式镇痛的阶梯治疗^[10]
　　与WHO推荐的癌性疼痛阶梯治疗相仿，在多模式镇痛的对策中也可以实施阶梯治疗。小型的体表外科手术如活检手术其术后疼痛可能较轻；而较大的或更广泛的手术如矫形外科手术、上腹部手术或胸腔手术，其术后疼痛可能更加严重。与WHO的癌性疼痛阶梯治疗相仿，每一个病人的治疗应从第一步开始，并根据疼痛强度决定是否实施下一步骤的用药或方法。多模式术后镇痛阶梯治疗的第一步包括连续给予一种非阿片类镇痛药(扑热息痛、NSAIDs或COX一2选择性抑制剂)和小型外科手术时切口局麻药浸润；第二步包括对中度术后疼痛的外科手术，按需加入阿片类镇痛药；第三步包括对于涉及更广泛的外科手术病人，施行创伤程度大的操作的病人或可能术后需大剂量阿片类药的病人联合主要的外周神经阻滞、神经丛阻滞和强效阿片类镇痛药。围术期NSAIDs和切口浸润或阻滞更适合于小型门诊外科手术；而对于经历严重疼痛的病人，联合全身性阿片类药、NSAIDs和硬膜外镇痛或切口浸润或阻滞可提供更加有效的术后镇痛作用。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

多模式镇痛应该是有效的、规范的、副作用很小的理想镇痛方法，它可以有效镇痛，减轻应激反应，减弱疼痛及药物对神经、免疫、内分泌系统的影响，维持内环境的相对稳定，减少并发症，影响疾病转归。因此多模式镇痛值得临床推广应用。

参考文献

1. 黄宇光，罗爱伦主编，高级医师案头丛书：麻醉学，北京：中国协和医科大学出版社，2000: 489-490.

2. 庄心良等主编，现代麻醉学（上、下册），3版，北京：人民卫生出版社，2003:2562-2563，2505-2539.

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