A Comparative Study of the Pharmacodynamic Characteristics of Vecuronium, Atracurium and Rocuronium<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

廖旭 Xu Liao *薛富善 Fushan Xue
李平 Ping Li 孙海燕 Haiyan Sun
杨冬 Dong Yang 李成文 Chengwen Li
中国医学科学院中国协和医科大学整形外科医院麻醉科，北京 100041
Department of Anesthesiology, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100041
杨瑞 Rui Yang
包头医学院第一附属医院，包头 014010
The First Hospital, Baotou Medical College, Baotou 014010

ABSTRACT

Objective: To compare the pharmacodynamic characteristics of vecuronium, atracurium and rocuronium in healthy adult patients anesthetized with N₂O-O₂-fentanyl-thiopental.
　Methods: Ninety-patients, ASA grade I, aged 18-50 years, scheduled for elective plastic surgery were studied. All the patients were randomly divided equally to the vecuronium group、atracurium group or rocuronium group. General anesthesia was maintained with 60%nitrous oxide in oxygen, thiopentone and fentanyl. Neuromuscular function was assessed using a accelerometer with train-of -four(TOF) stimulation at the wrist every 12s. The percentage depression of first twitch(T₁)was used as the study parameter. The dose-response relations of vecuronium, atracurium and rocuronium were determined by the cumulative dose-response technique.
　Results: According to the dose-response curves established by least squares linear regression, the potency ratio of vecuronium: atracurium: rocuronium was 1:5.9:7.1. There were significant differences in the ED₅₀, ED₉₀,and ED₉₅ among the three drugs. After I.V.administration of equipotent doses of the three drugs(1.5×ED₉₅), the duration of peak effect, clinical duration, and total duration were significantly different between atracurium and rocuronium, but no different between vecuronium and rocuronium.
　Conclusions: Vecuronium is the high-potency nondepolarizing relaxants with intermediate duration, but atracurium and rocuronium are the low-potency nondepolarizing relaxants with intermediate duration. The neuromuscular blocking effect of atracurium and rocuronium was only 14%～17% of vecuronium.
　Key Words: Vecuronium; Atracurium; Rocuronium; Pharmacodynamics; Adult

维库溴铵、阿曲库铵和罗库溴铵均是目前在临床被广泛使用的新型中效非去极化肌肉松弛药，主要优点是恢复速率快和无心血管副作用^[1]。目前仍无研究在成年人系统比较3种药物的药效动力学特征。本研究通过比较性观察维库溴铵、阿曲库铵和罗库溴铵的量-效关系和恢复时相，旨在探索三药在国人的药效动力学特点，并为临床麻醉中安全使用此三种中效非去极化肌肉松弛药提供资料。

资　料　和　方　法<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

90例ASA I级施择期整形外科手术的患者，年龄18～50岁，体重47～84kg，预计手术时间超过2h。全部患者手术前各项检查及心、肺、肝、肾功能检查均正常，无神经-肌肉系统疾病史。手术前亦未应用对肌肉松弛药作用有影响的药物史。将患者随机平均分成维库溴铵组、阿曲库铵组和罗库溴铵组。
　　所有患者手术前1h肌肉注射阿托品0.01mg/kg、地西泮0.2mg/kg和哌替啶1mg/kg。静脉注射2.5%硫喷妥钠6～8mg/kg和芬太尼2～4μg/kg诱导麻醉，以2%利多卡因表面麻醉后行气管插管。吸入3：2笑气-氧气混合气（总流量5L/min）维持麻醉，必要时间断静脉注射硫喷妥钠50～100mg。手术中机械通气，调整潮气量和呼吸频率，维持P_ETCO₂于4～5kPa之间。麻醉中连续监测血压、ECG、心率及SpO₂。
　　麻醉平稳后，采用Biometer加速度仪监测神经-肌肉功能，在腕部应用TOF刺激方式刺激尺神经，超强刺激方波的波宽为0.2ms，频率为2Hz，刺激间隔为12s，以T₁反应抑制作为研究指标。待T₁稳定在100%10min后开始给药观察。采用累计给药方法观察维库溴铵、阿曲库铵和罗库溴铵的量-效关系曲线，每个患者应用4个剂量：维库溴铵组的首次剂量为10μg/kg，3个累计剂量分别为50、25、25μg/kg；罗库溴铵组的首次剂量为100μg/kg，3个累计剂量均为50μg/kg。在前次剂量反应抑制稳定（连续3次T₁反应相同）或经5min 仍无T₁下降时，给予下次累积剂量。如果应用第2次累计剂量后T₁抑制的程度大于90%，则不再应用第3个累计剂量。
　　曲线的绘制：以药物剂量的对数值为横坐标，以T₁抑制程度百分比的概率值为纵坐标。采用最小二乘法建立每个患者量-效关系曲线的回归方程，并用一维方差分析和q检验评估量-效关系曲线的平行性^[2]。如果平行性良好，则从中计算维库溴铵、阿曲库铵和罗库溴铵的ED₅₀、ED₉₀和ED₉₅。并在此基础上建立各组全部患者的平均量-效关系。
　　应用第2次或第3次累计剂量后，待T₁抑制稳定，在维库溴铵组，再给每个患者静脉注射维库溴铵40或50μg/kg（总量80μg/kg）；在阿曲库铵组，再给每个患者静脉注射阿曲库铵250或275μg/kg（总量400μg/kg）；在罗库溴铵组，再给每个患者静脉注射罗库溴铵400或350μg/kg（总量600μg/kg）。在T₁达100%抑制患者观察三药的恢复时相，记录从给药至T₁恢复至5%所需时间（高峰时间）；T₁恢复至25%所需时间（临床肌松时间）；T₁恢复至90%所需时间（体内作用时间）和T₁从25%恢复至75%所需时间（恢复时间）。
　　全部数据处理采用上海科技出版社编辑的POMS统计学程序，用协方差分析比较3种药物药的量-效关系曲线。用方差分析、t检验和卡方检验比较其他数据在3个组之间的差别。P＜0.05为有显著性差异。

结　果

三组病人的基本情况均无显著性差异（表1）。麻醉中全部患者的循环系统稳定，而且体温正常。第1、2、3次累计剂量的应用时间在维库溴铵组分别为（4.8±1.3）min、（9.6±2.3）和（11.8±3.2）min；在阿曲库铵组分别为（3.8±1.2）min、（7.5±2.1）min和（10.2±3.3）min；在罗库溴铵组分别为（2.5±0.5）min、（4.6±1.3）min和（8.2±2.5）min。各累计剂量的应用时间在罗库溴铵组明显短于阿曲库铵组和维库溴铵组（P＜0.05＝，但在阿曲库铵组和维库溴铵组之间无明显差别（P＞0.05）。
　　虽然维库溴铵、阿曲库铵和罗库溴铵量-效关系曲线的斜率无明显差别，但3个药物量-效关系曲线的截距具有明显差别（维库溴铵＜阿曲库铵＜罗库溴铵）。说明3个药物的量-效关系曲线相互平行，但阿曲库铵和罗库溴铵的量-效关系曲线较维库溴铵的量-效关系曲线明显右移（附图），即阿曲库铵和罗库溴铵的作用强度较维库溴铵弱。根据从量?效关系曲线得出的ED₉₅，维库溴铵：阿曲库铵：罗库溴铵的效能强度比率为1:5.9:7.1，3个药物ED₅₀、ED₉₀和ED₉₅均有明显差别（表2）。
　　应用维库溴铵80μg/kg、阿曲库铵400μg/kg和罗库溴铵600μg/kg（1.5×ED₉₅）后，全部患者的颤搐反应达100%抑制。高峰时间、临床肌松时间和体内作用时间在阿曲库铵组和罗库溴铵组之间具有明显差别，但在维库溴铵组和罗库溴铵组之间以及阿曲库铵组和维库溴铵组之间则无明显差别（表2）。

讨　论<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

本研究的目的是观察维库溴铵、阿曲库铵和罗库溴铵的药效动力学特征的差别。因为神经-肌肉阻滞对血药浓度具有质反应的特点，所以其药效动力学适宜于采用对数剂量和概率反应之间的直线回归方程来描述^[3]。本研究建立的量?效关系曲线显示，根据达95%颤搐抑制所需的剂量，维库溴铵的作用强度分别为阿曲库铵和罗库溴铵的5.9和7.1倍。因为3种药物的量-效关系曲线相互平行，所以此强度比率适用于所有的剂量。
　　本研究采用累计给药法观察维库溴铵、阿曲库铵和罗库溴铵的量-效关系曲线。有研究认为累计给药法可能过高估计具有较快分布和排泄作用中、短效肌肉松弛药量-效关系^[4-6]。但是，采用累计给药法时，不同条件下肌肉松弛药量-效关系的有效临床比较只需要较小样本；相比之下，单次剂量法则不能在单个患者建立量-效关系曲线，从而使组间的统计学比较极为困难。有研究报道，用累计剂量法得出的中长效肌肉松弛药有效剂量结果与标准的单次给药技术无明显差别^[7、8]。所以，累计给药法目前已广泛用于不同作用时间肌肉松弛药量-效关系的研究^[2，7-10]，并在不同研究中用于比较阿曲库铵、维库溴铵、潘库溴铵、阿库氯铵和筒箭毒强度之间的差别^{[9，11，12]}。
　　研究中两药的累计给药应用时间相同，所以其体内再分布程度相似；为改善采用累计给药方法建立的维库溴铵、阿曲库铵和罗库溴铵量-效关系曲线的准确性，我们限定仅应用3个累加剂量^[8]。为缩短达到最大神经-肌肉阻滞所需的时间，我们亦增加了两药的早期用量和首次累计剂量。另外，本研究的目的仅是要观察在同等条件下维库溴铵、阿曲库铵和罗库溴铵作用强度的差别，而非提供绝对的作用强度评估。
　　既往研究发现，在N₂O-O₂-芬太尼平衡麻醉下，维库溴铵的ED₅₀和ED₉₀分别是21～30.3μg/kg和36.1～56μg/kg^[4-8]。阿曲库铵的ED₅₀、ED₉₀和ED₉₅分别为83～144.7、100～250和122～305μg/kg^[2,5,6,9]。罗库溴铵的ED₅₀和ED₉₀分别为125～220和230～419μg/kg^[13]。本研究中三药的有效剂量在此范围内。
　　根据ED₉₅可将肌肉松弛药分成强效能和弱效能类药物，潘库溴铵（50～60μg/kg）、哌库溴铵（45～50μg/kg）和米洼库林（60～80μg/kg）均是强效能肌肉松弛药^[14]。根据本研究的量-效关系曲线，维库溴铵的ED₉₅为50.4μg/kg，所以属于强效能非去极化肌肉松弛药。而阿曲库铵和罗库溴铵的ED₉₅分别为298.8μg/kg和358.7μg/kg，作用强度仅大约为维库溴铵的14%～17%，无疑均属弱效能非去极化肌肉松弛药。
　　在既往研究中，给平衡麻醉的患者应用维库溴铵80μg/kg，临床肌松时间为28±5.2min（19～36min^[8,11]；应用阿曲库铵400μg/kg后，其临床肌松时间为39.1±1.6min^[15]；应用罗库溴铵600μg/kg后，其临床作用时间、恢复时间和体内作用时间分别为24～40min、8～17min和35～54min^[13]。本研究应用同等剂量的3种药物后，其作用时间基本与上述结果相一致。
　　我们在量-效关系的研究中亦发现，每次剂量后，罗库溴铵均能较维库溴铵和阿曲库铵更快的达到最大的神经-肌肉阻滞作用，此可能与罗库溴铵的起效时间较快有关^[1，13]。据知，在目前临床所使用的中长效非去极化肌肉松弛药中，罗库溴铵的起效作用最快，但其作用强度最弱^[11]，此可能与其分子结构特征有关^[16]。

参考文献
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