The Changes of Exhaled Nitric Oxide during Coronary Artery bypass Surgery
李永华     研究生
王景阳     教　授   
长海医院麻醉科, 上海 200433
Yonghua Li and Jingyang Wang, MD
Department of Anesthesiology, Changhai Hospital, Shanghai, 200433 
                                                               ABSTRACT
　　Objective: To study the value of exhaled NO as a marker of acute lung injury during and after coronary artery bypass grafting surgery.
　　Methods: Mixed expired air samples were taken from the patient breathing system and analysed for exhaled NO using chemiluminescence analysis.
　　Results: Exhaled nitric oxide concentration in expired gas correlated with the PaO₂/FiO₂ ratio(r=0.23,P<0.01).There was non-significant trend towards a reduction in exhaled NO levels from after induction of anaesthesia to post-bypass time points, with the lowest exhaled NO concentrations occurring at this time (P=0.07).There was no correlation between mean arterial pressure (r=0.1,P=0.54)or mean pulmonary artery pressure(r=-0.1,P=0.67)and expired NO levels.
　　Conclusion: Further work is required to test whether exhaled NO concentration may be useful in diagnosing the onset of acute lung injury in patients undergoing coronry artery bypass grafting.
　　Key words: Heart,Cardiopulmonary bypass; Lung damage; Pharmacology,Nitric oxide
　　Corresponding author: Yonghua Li, MD; E-mail: backham1234@hotmail.com

    急性肺损伤是一种炎性疾病，以无法控制的感染为特征，可以导致肺实质的损伤。气体交换异常的标志如PaO₂ /FiO₂比率已用于临床指示肺损伤的严重程度，但其并不能预示其发病与结果^[1]。
    肺内NO的产生存在很多途径。支气管上皮、血管内皮、肺泡、肺间质巨噬细胞以及支气管树内的细菌都可产生少量NO。因为NO弥散性高，使得这些来自肺部的呼出NO浓度具有可测性^[2]。
    大多数CABG病人会有短暂的气体交换异常，有的会发展成为急性肺损伤。因此，这类病人可提供研究急性肺损伤发生的好机会。因此我们设想: 在急性肺损伤发生过程中呼出NO的浓度与肺损伤的严重程度成比例下降; 转流后早期肺部炎性反应处于最严重时，应观察到呼出NO的浓度水平最低。

                     资料与方法
    　本组CABG手术病人包括心室功能较好(术前经过超声心动描记术测定搏出分数>50%)。排除的标准包括心室功能低(术前经过超声心动描记术测定搏出分数<50%)、以前患有严重慢性肺疾病、静注硝酸盐或类固醇治疗、嗜烟和有急性或慢性肾功能损害者。
<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />　　由于要测量的NO浓度较低，因此尽量避免手术时因麻醉产生干扰性NO。用依托咪酯、芬太尼和泮库溴铵进行麻醉诱导，用安氟醚、氧气和空气进行维持，复温时另加芬太尼。选择麻醉诱导后、心肺转流前、心肺转流后复温期、复温结束后、手术结束时、及心肺转流后4小时作为测定时间点。后两点涵盖了术后可能发生早期肺损伤的时期。
　　在每个时间点进行呼出气采样。暂时中断通气，气管导管接头上安上闭塞的取样导管。将比气管导管长8cm的12号法制导管沿着气管导管向下插到最深处。导管中的死腔气被吸净后，用干燥的真空塑料袋继续收集150ml气体。在样本采集后1个小时内NO浓度维持稳定^[3]。这套系统设计用于取呼气末的肺泡气体。取样本时，呼吸系统封闭以防止吸入空气和死腔气。采集样本需要15s，每次不重复。样本袋直接传递至分析器进行分析。呼出NO浓度用化学发光分析仪(Model42,Thermoelectron. Warrington. Cheshire.UK)来测定。最低敏感度为0.5ppb，噪音为0.25ppb。气体样本以80ml/min的速度通过一个矽酸盐柱，去除其中水汽，然后与臭氧起反应，生成活性NO₂, 既而衰变释放有能量的光子而后转换成模拟信号。
　　通过有创动脉套管测定平均动脉压，经肺动脉导管测定肺动脉压。由统计员进行数据分析，应用Astute^TM add-in Microsoft Excel^(r)将数据进行分组配对后，用线性回归分析其相关性，用Kruskal-wallis方差分析及U检验来观察时间变化趋势。

                      结　果
　　试验组收集了7位完全符合手术指征病人的数据。后来一例因为心肺转流后需静注硝酸盐而被排除在外(表1)。
　　呼出NO浓度水平与PaO₂ /FiO₂比率、平均动脉压和平均肺动脉压对比,作平面图,标出一组和每一病人呼出NO与PaO₂ /FiO₂比率的线性回归关系。结果发现,就一组人(r=0.23，P<0.01)而言，呼出NO和PaO₂ /FiO₂比率在统计学上呈显著的正相关；就个体而言，六位病人中有五位也呈正相关。观察不同时间点呼出NO浓度水平的变化,可以发现呼出NO水平(P=0.07)在心肺转流前和转流后早期时间内没有显著的减少；平均动脉压和呼出NO浓度水平(r=-0.1，P=0.54)没有相关性; 平均肺动脉压和呼出NO浓度水平(r=-0.1，P=0.67)也不存在相关性。此外，本组没有病人发生急性肺损伤。

                                            　　　　　讨　论
　　人类呼气中有NO存在，在疾病状态下其含量的变化已有报道^[2]。研究表明: 在生理状况下如运动和用L-精氨酸、硝酸甘油治疗时，呼出NO浓度水平升高^[4-6]。原发性肺动脉高压及急性哮喘发作时，其呼出NO升高。经有效的激素治疗可以降低NO水平^[7-9]。作者理论推定有效类固醇治疗抑制诱发NO的合酶，从而减少NO的生成^[8-9]，导致呼出气中可测量的NO浓度降低，因此呼出NO可用作监测哮喘治疗的指标^[8-9]。
　　呼出NO浓度的升高也见于脓毒症的小鼠模型，被认为是肺部感染的早期指标，但在全身感染时也出现升高^[10]。对动物的进一步研究表明，缺氧情况下呼出NO浓度降低。作者认为这与肺部力学改变、气体交换有关，也可能反映急性肺损伤支气管上皮的功能障碍^[11]。CABG手术对呼出NO水平的影响有所不同。一项研究提示，尽管手术引起明显的炎症反应，但与呼出NO的增加无关^[12]。另一项研究提示，CABG病人的呼出NO浓度水平只有在肺泡-动脉梯度增加时才会降低。因此，呼出NO水平随氧合程度下降而降低^[13]。
　　本研究结果显示: 六位CABG病人的呼出NO浓度与PaO₂ /FiO2比率相关。PaO₂ /FiO₂比率下降，氧合变差，肺损伤严重增加。结果支持原来的假设，即急性肺损伤发生时，呼出NO浓度降低并与肺损伤严重程度成比例下降，与Ishibe 等的结果相符合^[13]。虽然本项研究中并未发生早期肺损伤，但心肺转流之后的两个时间点(D和E)，其呼出NO浓度有降至最低的倾向，说明此时发生急性肺损伤的几率最高，因而更加支持作者原先的推测，即呼出NO浓度能在一定范围内预测急性肺损伤的发生与发展。
　　这一现象的解释与肺内通气血流比值失调有关。轻型哮喘，NO浓度与肺部感染程度成比例上升，没有通气血流比值的不相称，全肺都参与气体交换，可呼出所有NO。相反，急性肺损伤时，肺部存在斑状感染和显著的通气血流比值异常，肺部疾病区不参与气体交换，因此不呼出NO。于是呼出NO浓度在急性肺损伤发生过程中有所下降。犹如肺栓塞存在时，大量死腔通气，尽管动脉PaO2显著的增高，而呼出CO₂浓度降低。动物实验研究也提示缺氧时气管内皮功能障碍会降低内皮NO的生成，使得呼出的NO浓度下降^[11]。
　　本研究提示NO可以作为判断急性肺损伤发生及其严重程度的标志，但仍需进一步研究证实。其它的标志物还有气管肺泡灌洗液内嗜中性粒细胞的产物和有关细胞因子，但对其评价尚需有创性检查和昂贵的实验室检验，临床应用有限。呼出NO检测可使临床医生及时警觉急性肺损伤的发生，以便早期介入治疗。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献
1.   Murry JF, Matthay MA，Luce JM, et al. An expanded definition of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1988;38:720-3
2.   Leone AM, Gustafsson LE,Fransis PL,et al.Nitric oxide is present in exhaled breath in humans:direct GC-MS confirmation.Biochem Biophys Res Commun 1994;201:883-887
3.   McKnight GM,Smith LM,Drummond RS,et al.Chemical synthesis of nitric oxide in the stomach from dietary nitrti in humans.Gut1997;40;214-4
4.   Trolin G,Anden T,Hedenstierna G.Nitric oxide in expired air at rest and during exercise.Acta Anesthesial Scand 1994;151:159-163
5.   Khartanav SA,Lubec G,Lubec B,et al.L-arginine increase expired nitric oxide in normal human subjects.Clin Sci 1995;88:135-139
6.   Persson MG,Agvaid P,Gustafson LE. Rapid tolerance to formation of authentic NO from nitroglycerin in vivo. Agents Actions Suppl 1995;45:213-217
7.   Cremona G, Higenbottam T, Borland C,et al.Mixed nitric oxide in primary pulmonary hypertention in relation to lung diffusion capacity. OJM 1994;87:547-551
8.   Kharitonov SA,Yates D, Robbins RA,et al.Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 1994;343:133-135
9.   Barnes PJ,Liew FY.Nitric oxide and asthmatic inflammation. Immunol Today 1995;16:128-130
10.  Stewart TE, Valenza F, Ribeiro SP, et al. Incresed nitric oxide in exhaled gas as early marker of lung inflammation in a model of sepsis.Am J Respire Crit Care Med 1995;151:213-218
11. Pearl JM, Nelson DP, Wellmann SA, et al. Acute hypoxia and neoxygenation impaires exhaled nitric oxide release and pulmonary mechanics. J Thor Cardiovasc Surg 2000;119:931-938
12. Brelt SJ,Quinlan GJ,Mitchell J, et al. Production of nitric oxide during surgery  involving cardiopulmonary bypass. Crit Care Med 1998;26:272- 278
13. Ishibe Y,Lin R,Hirosawa J,et al. Exhaled nitric oxide level decreases after cardiopulmonary bypass in adult patients. Crit Care Med2000;28:38233827

　　李永华 男，原籍山东，现工作于第二军医大学附属长海医院麻醉科，主要从事临床麻醉及ICU工作，发表医学论文4篇。
　　王景阳 男，麻醉学教授，原第二军医大学附属长海医院麻醉科主任、中华医学会外科学会会员、麻醉学会会员、世界麻醉医师联合会会员。长期从事临床麻醉及复苏教学与科研。编著有《麻醉问题处理》、《麻醉手册》、《麻醉新概念》等，发表医学论文160多篇，享受国务院特殊津贴。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />