Target Controlled Infusion and Continuous Infusion of Remifentanil during Balanced Anesthesia<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

陆冠宇　博士研究生 
岳　云　教授
首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科， 北京 100020
Guan-yu Lu and Yun Yue
Department of Anesthesiology, Beijing Chaoyang hospital，Capital University of Medical Sciences，Beijing 100020

ABSTRACT

Object: To compare the clinical effect of target controlled infusion (TCI) and continuous infusion (CI) of remifentanil during balanced anesthesia.
　Methods: Nineteen patients scheduled for otorhinolaryngology surgery under balanced anesthesia with remifentanil and 0.75% isoflurane (end-tidal concentration), were randomly allocated into two groups, TCI group (n=10) and CI group (n=9). Patients in the TCI group received remifentanil 6ng•ml^-1 as initial plasma concentration and patients in CI group received remifentanil 1 ug•kg^-1 for loading dose followed by continuous infusion of 0.2 ug•kg^-1•min^-1. Dosage of remifentanil was adjusted to fit the surgical stimulation while isoflurane concentration remained steady during surgery. Isoflurane inhalation was stopped 15 minutes before the end of operation, and remifentanil infusion ended just after skin closure. Intraoperative hemodynamic data, drug consumption at various intraoperative time intervals, recovery profile including the time of response to verbal commands, adequeate respiration and tracheal extubation were recorded. Cortison, insulin and blood glucose levels were determined at different time point as well.
　Results: The hemodynamics were stable while remifentanil range from 5-6ng•ml^-1 or 0.16-0.2ug•kg^-1•min^-1 in the both group. Patient's general conditions between the two groups were similar. There were no significant differences in hemodynamic values, stress responses, recovery profile and drug consumption between the two groups.
　Conclusion: The clinical effect and drug consumption of two different kinds of administration techniques of remifentanil were similar. Remifentanil TCI has no more special significance than continuous infusion.
　Key words：Remifentanil; Target controlled infusion; Infusion; General anesthesia
　Corresponding author：Guan-yu Lu, MD; E-mail：guanyu_lu@hotmail.com

雷米芬太尼(Remifentanil)作为新型超短效镇痛药已逐渐用于临床, 其独特的药代学特性-可被组织中的非特异性脂酶迅速水解，决定其适于长时间静脉持续输注。静脉麻醉靶控输注系统（target controlled infusion ，TCI）是静脉持续给药的新方法，对异丙酚及咪唑安定的药效学研究均表明以TCI方式控制麻醉深度效果优于手控持续微量泵输注方式。由于雷米芬太尼的持续输注后半衰期（context sensitive half time）不受输注时间长短的影响，因此采用TCI方式是否比持续微量泵输注方式更有益尚未见报道。

资　料　与　方　法<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

一般资料: 年龄20-60岁，ASAI～II级择期耳鼻喉科全麻手术病人19例,均无严重心肺并发症、阿片类药物过敏史、内分泌疾病。清晨入室后，连接HP监测仪和DATEX呼吸参数监测仪，开放外周静脉及行有创桡动脉穿刺置管测压。常规给予咪唑安定0.02mg•kg^-1,东莨菪碱0.3mg,预充胶体液8ml^-1•kg^-1。
　　麻醉方法：按雷米芬太尼的输注方式分为TCI组（10例）和持续微量泵输注组（9例）。麻醉诱导两组均静推异丙酚1.5mg•kg^-1、维库溴铵0.1mg•kg^-1，插管前2min予雷米芬太尼：TCI组将靶浓度设为6ng•ml^-1，持续微量泵输注组以1ug•kg^-1静推。气管插管后TCI组将雷米芬太尼减量至0-2ng•ml^-1，切皮前5min再将靶浓度调至6ng•ml^-1；持续微量泵输注组减量至0-0.1ug•min^-1•kg^-1，切皮前5min再将速率调至0.2ug•kg^-1•min^-1。两组术中维持异氟醚0.75%吸入浓度不变,而根据手术需要调节雷米芬太尼用量： TCI组初始靶浓度设为6ng•ml^-1,出现浅麻醉征象时（HR>90次/分，SBP比基础值增高30%或产生自主神经反应如流泪、出汗、瞳孔扩大），以0.5ng•ml^-1递增靶浓度，如有低血压发生（SBP比基础值降低30%），以0.5ng•ml^-1递减靶浓度，持续低血压（低血压持续超过5min）即将靶浓度以50%递减；持续微量泵输注组初始泵速设为0.2ug•kg^-1•min^-1，出现浅麻醉征象时以0.02ug•min^-1•kg^-1递增靶浓度，如有低血压发生以0.02ug•min^-1•kg^-1递减靶浓度，持续低血压即将速率以50%递减。手术结束前15min停吸入麻醉药，术毕停止雷米芬太尼输入。
　　监测: 观察两组入室、诱导后、插管时、插管后5分钟、切皮时、切皮后5分钟、切皮后30分钟、停吸入麻醉药、停药各时段血流动力学（SBP、DBP、HR）变化；雷米芬太尼单位时间用药量；麻醉恢复情况（睁眼时间、呼吸满意、拔管时间）；及入室、插管后、切皮后、术毕不同时点皮质醇（Cor）、血糖（Glu）、胰岛素（Ins）值。
　　统计分析: 利用SPSS统计软件对数据进行处理。计量资料采用方差分析并作两两比较;率的比较采用χ²检验; P<0.05有显著性差异。

结　果

两组病人年龄、体重、身高、性别比例均无显著差异。
两组病人血压及心率于诱导后较基础值降低且有统计学意义(P<0.05)，收缩压最低下降30%，舒张压最低下降19%，心率最低下降20%,插管时血压及心率恢复至正常，与基础值相比无统计学差异(P>0.05)。插管后5分钟血压及心率较基础值稍降低但无统计学意义(表1)。本实验无一例使用阿托品或麻黄素。
　　术中TCI组雷米芬太尼血药浓度维持在5-6ng•ml^-1；持续微量泵输注组维持0.16-0.2ug•kg^-1•min^-1的给药速度。术中血流动力学稳定，与基础值相比无统计学差异 (表1)。
　　两组间各时间点皮质醇、血糖、胰岛素值均无显著性差异(表2) 。
　　雷米芬太尼停药后病人呼吸和神志恢复非常迅速（4～6min），与手术时间长短无关。麻醉恢复情况无组间差异（表3）。
　　雷米芬太尼TCI组与微量泵组单位时间用药量比较：诱导用量及麻醉中每30min用量两组间无显著性差异。切皮后每30分钟用量组内无显著性差异。

讨　论<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

阿片类镇痛药与挥发性吸入麻醉药的相互作用一般是非线性的关系并有明确的封顶效应，非常小量的阿片类镇痛药能显著地降低异氟醚MAC，但不能使吸入麻醉药的MAC减少到零。雷米芬太尼出现封顶效应的血药浓度是6ng•ml^-1[1]，故TCI组雷米芬太尼初始浓度设为6ng•ml^-1,术中根据病人反应适当调整。持续输注剂量的选择根据Sneyd JR.等报道雷米芬太尼以2ug•kg^-1诱导，0.4ug•kg^-1•min^-1维持效果优于以1ug•kg^-1诱导，0.2ug•kg^-1•min^-1维持^[2]，但在预试验中观察到国人以后者为宜，故本试验选用后者作为初始速率，根据条件调整，本研究结果也表明持续微量泵输注组维持0.16-0.2ug•kg^-1•min^-1的给药速度即可保证术中生命体征平稳。挥发性麻醉药与麻醉性镇痛药合用时，常采用的亚MAC（Sub MAC）剂量为0.65MAC，故本试验以0.75%异氟醚（≈0.65MAC）复合雷米芬太尼维持麻醉，并保持吸入麻醉药浓度不变而调节雷米芬太尼输注速率，因为手术刺激强度经常改变，而维持意识消失药物的血药浓度很少需要改变，这样有利于病人更早苏醒。临床结果证实以上的药物配伍和剂量是适宜的，可满意完成麻醉诱导，麻醉中维持稳定的血流动力学状况和术后迅速恢复。
　　静脉麻醉靶控输注系统（TCI）是以药代动力学与药效动力学为基础，通过调节目标药物浓度控制麻醉深度的给药方法。TCI方式以血浆或效应室的目标浓度为调节指标，而不是以给药速率为调控指标,使麻醉深度的调节更加方便和准确，对异丙酚及咪唑安定的药效学研究均表明以TCI方式控制麻醉深度效果优于手控持续微量泵输注方式^[3]。雷米芬太尼是近年阿片类药药理学上的新发展,为强效、超短效阿片受体激动剂，它的Keo（药物从效应室转运至中央室的速率常数）较大，为1.14, t_1/2ke0（血浆与效应室间平衡半衰期）为0.76，即其血浆与效应室药物浓度达到平衡的速度快,药物起效快；它具有独特的代谢机制--N-酰基端存在酯键,可被组织和血液中的非特异性脂酶在肝外持续水解^[4]，其消除主要是因为药物的快速清除而不是再分布,几乎不受持续输入时间的影响，故其持续输注后半衰期（输注停止后，中央室浓度下降达1/2所需时间）不随输注时间延长而延长, 从而适于长时间持续输注。无论持续输注多长时间,输注停止后雷米芬太尼血浆浓度减少一半的时间仅需3-5分钟^[5]，即使以最大有效速率(maximally benificial rate,如ED₉₉速率)输注,停药后仍无恢复延迟之虞^[6]，故无需手术结束前逐渐减量或提前停药。
　　本研究观察到应用雷米芬太尼时，TCI和持续微量泵输注两种方法均能较好控制血流动力学稳定, 两组病人生命体征变化、单位时间用药量、麻醉恢复情况及不同时点皮质醇、血糖、胰岛素值均无显著性差异。两种给药方式无显著差异，其原因可能为TCI的优越之处在于可以根据药物从机体排出的速率与药物从中央室向周边室转运的速率计算出每个时间段各房室的药物与所需补充的药量，再对中央室进行补充，从而维持血药浓度。而雷米芬太尼的排出速率和转运速率很快且不受手术时间影响，即达到平衡后药物从靶器官和血浆衰减的速度恒定,故单位时间内需补充的药量恒定。本实验观察到以TCI方式输注雷米芬太尼时，给药20分钟后泵速即趋于恒定,3小时后仍保持不变，提示对于雷米芬太尼而言，恒速给药能与应用TCI技术一样维持较为恒定的血药浓度。

结　论

雷米芬太尼与0.75%异氟醚复合全麻时，以6ng•ml^-1血药浓度行TCI和以1ug•kg^-1诱导,0.2ug•min^-1•kg^-1恒速输注两种方法均能满意完成麻醉诱导，麻醉中维持稳定的血流动力学状况，术后恢复迅速,且用药量无明显差别。提示对于雷米芬太尼而言，恒速给药与应用TCI技术给药无明显差别，因此用否TCI技术意义不大。

参考文献
1. 吴新民.静脉麻醉的一些进展.中华麻醉学杂志,2001,21:586-587
2. Sneyd JR, Camu F ,et,al. Remifentanil and fentanyl during anaesthesia for major abdominal and gynaecological surgery. An open, comparative study of safety and efficacy. Eur J Anaesthesiol 2001，18:605-14
3. 王若松.靶控输注静脉麻醉. 中华麻醉学杂志,2001,21:587-590
4. Servin F. Remifentanil: when and how to use it. Eur J Anaesthesiol, Suppl 1997，15:41-48
5. Egan TD. Remifentanil pharmacokinetics and pharmacodynamics. A preliminary appraisal.Clinical pharmacokinetics,1995,29:80-82
6. Sears JW. Recent advances and developments in the clinical use of i.v.opioids during the periopevative period.Br J Anaesth,1998,81:38-40. 

陆冠宇，1974年生。1997年毕业于首都医科大学，一直在朝阳医院工作。现为首都医科大学附属朝阳医院岳云教授的博士研究生。