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席修明　姜　利

　　急性肾功能衰竭(ARF)是危重病人常见的并发症之一。据统计，危重病加强医疗病房(ICU)中ARF的发病率为10%～20%，远远高于其他科室。与高发病率相一致的是ICU中的高病死率，约为70%～90%。这个数字在过去几十年来没有明显下降，原因是高龄AFR病人较前增加，病情也更加严重。ARF的发生，大大增加了危重病人的住院时间、医疗费用及病死率。因此，对于具有ARF危险因素的危重病人进行肾脏保护，预防ARF的发生，越来越得到ICU医生的重视。
　　以往的观点认为，肾脏保护的主要措施包括使用利尿药和小剂量的多巴胺。然而，一些研究发现，上述措施可能并没有肾脏保护作用，甚至有可能增加肾脏功能无法恢复的风险和病死率。本文将就AFR的危险因素以及利尿药和小剂量多巴胺的作用进行探讨，并对有可能具有肾脏保护作用的药物进行介绍。

　　一、ARF病因学和危险因素

　　危重病人ARF最常见的原因是肾前性氮质血症和急性肾小管坏死（ATN）。其他病因则包括肾血管疾病，累及肾脏的全身性疾病，急性间质性肾炎和急性肾小球肾炎。由于容量监测与输液复苏治疗技术的进步，ICU病人ARF的主要病因已开始由缺血性逐渐向肾毒性演变。事实上，缺氧性因素和肾毒性因素的协同作用在ATN的发展过程中十分重要。在缺氧状态下，肾脏对肾毒性因素更加敏感，而肾毒性因素在不同程度上又造成肾血管收缩，加重缺氧性肾损害。
　　一般来说，导致危重病人出现ARF的主要危险因素可以分为两类。一类是影响肾灌注的因素，包括Na⁺丢失、应用利尿药、心输出量降低和其他任何促进Na⁺重吸收增加的因素。另一类是既往已经存在肾功能损害，血管性疾病，严重感染，糖尿病或肝脏疾病。
　　各种大中型手术，如心脏及血管手术、胰腺手术、大型腹腔手术等是外科病人ARF的主要危险因素。心脏手术后ARF的发生率接近30%，腹主动脉手术后少尿型ARF的发生率为2%～7%，而在胸腹主动脉手术后则达15%～20%。造成大型手术后ARF的主要原因是肾脏低灌注和缺血，特别是髓质缺血。
　　年龄通常是评价疾病预后的因素之一，但肾脏功能的储备情况对于ARF的发生更为重要。已有肾功能不全的病人，由于有效肾单位的减少，健存肾单位的Na⁺负荷增加，氧耗量也随之增加，影响了对肾毒性因素损害的代偿能力。因此，在同样的致病因素作用下，一个已有肾功能不全的年轻人，可能比一个肾功能正常的老年人更易发生ARF。
　　既往健康状况也会影响ARF的发生。肝脏疾病常导致药物代谢异常，并伴有肾内血流动力学改变，有明显的Na⁺潴留，可能对肾毒性因素更加敏感。糖尿病病人存在广泛的血管内皮损害，肾脏也明显受累，应激时产生内皮素或一氧化氮的能力严重受损，影响了对肾毒性因素损伤的代偿能力。在全身性感染（sepsis）的病人由于炎症反应导致血管内皮异常，对肾毒性因素的耐受能力也会降低。

　　二、肾血流的自身调节机制<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

机体对肾脏血流有自身调节作用，即平均动脉在160mmHg(1mm Hg=0.133kPa)范围内时，肾血管阻力不随血压变化而变化，从而保证了肾血流量相对恒定。低血压时肾血流可减少50%。但是，肾血流的变化随区域不同而呈现明显差异。肾脏皮质血流高于髓质，外层髓质处于相对低氧状态，氧分压仅为1020mmHg，皮质氧分压则为50mmHg。长时间的休克可以导致自身调节机制受损，外层髓质缺氧进一步加重，肾脏对各种损伤因素的代偿能力降低。

　　三、维持肾脏功能的途径

　　一般来讲，尿量、肾血流量和肾小球滤过率（GFR）是反映肾脏功能的指标。因此，在受到急性打击时，机体可以通过各种代偿机制，维持或增加尿量、肾血流量以及GFR，从而改善肾脏功能。但是，动物实验表明，尿量增加并不意味着肾功能的改善。另一方面，在低血容量状态下，机体缺乏改变肾脏血流量的有效机制。因此，维持或增加GFR可能是现阶段改善肾脏功能最为有效的方法。我们知道，多巴胺-1（D₁）受体扩张入球小动脉，D₂受体扩张出球小动脉。应用D₁受体激动剂可以扩张肾小球入球小动脉，而不影响出球小动脉，从理论上来讲，应该能够改善GFR，从而改善肾功能。

　　四、袢利尿药

　　1. 肾脏保护的理论依据：尽管尿量的增加并不等同于肾脏功能的改善，但是，仍有很多临床医生认为，袢利尿药可以降低肾小管的氧耗，同时清除小管内碎屑的阻塞，从而保护肾脏功能。动物实验发现，速尿可以通过抑制溶质重吸收，降低氧需，从而改善髓质氧合和缺氧性肾损害。应用速尿和盐水可能对造影剂介导的ARF有保护性作用。而在健康志愿者，速尿可以改善肾脏局部的氧合，纠正由肾毒性药物引起的髓质低氧。
　　2. 相关临床研究：尽管基础研究显示袢利尿药对肾脏具有保护性作用，但临床研究并未证实这一结果。一项前瞻性随机双盲安慰剂对照研究发现，在肾功能恢复、需要透析比率和病死率方面，速尿同安慰剂相比没有显著性差异。Solomon等人比较了盐水、甘露醇和速尿对ARF的影响，发现速尿组肌酐增加的比例高于其他两组。Mehta等人对4所医学中心ICU的552例ARF病人进行研究，其中有59%的病人使用了利尿药。分析表明，使用利尿药将增大病人死亡或肾功能无法恢复的风险（OR 1.77,95% CI 1.14-2.76），而且，对利尿药治疗无反应者临床预后不佳。上述结果究竟是利尿药的直接毒性反应所致，抑或是其他因素（与肾功能相关或无关）的间接影响，尚有待阐明。
　　3. 结论：利尿药可能不影响尿量，且在血容量正常或减少时也不增加肾血流量。目前尚无充分证据表明袢利尿药能够保护肾脏功能或改善临床预后。袢利尿药甚至可能对预后产生不良影

　　五、肾脏剂量多巴胺（小剂量多巴胺）

　　1. 肾脏保护的理论依据：多巴胺能够抑制肾小管Na⁺-K⁺-ATP酶，扩张肾血管，从而增加肾血流量和GFR，达到利钠和利尿作用。小剂量多巴胺通过兴奋D₁和D₂受体扩张入球和出球小动脉，增加肾血流量。另外，多巴胺作用于髓袢升支和远曲小管的D₁受体，以一种类似袢利尿药的方式刺激CL^-泵，增加尿量。
　　2. 相关临床研究：由Bellomo主持在澳大利亚和新西兰进行的多中心随机临床对照研究，将23个ICU的328例合并全身炎性反应综合征（SIRS）和ARF的病人，随机分为多巴胺组（2ug/kg/min）或安慰剂组。分析两组病人的肌酐峰浓度，肌酐增加水平，需要肾脏替代治疗的病人数量，住ICU时间，住院时间或病死率均没有显著差异。而Kellum等人对1966～2000年间58项ARF相关研究进行了Meta分析。结果表明，肾脏剂量多巴胺不改善ARF病死率，不能预防ARF发生，也不能降低需要透析治疗的比例。对于应用造影剂的糖尿病病人，多巴胺甚至可能成为肾毒性药物。
　　3. 结论：小剂量多巴胺一直是作为肾脏保护的药物，似乎也有一定的理论依据支持。然而临床研究的结果却恰恰相反，小剂量多巴胺并不能改善或保护肾功能，因此不建议在重症ARF病人中广泛使用小剂量多巴胺。

　　六、其他可能影响肾功能的药物和治疗<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　1. 心钠素（ANP）:ANP可以增加GFR，减少肾素生成，增加尿钠和尿量。研究发现，对于冠状动脉搭桥术后血流动力学不稳定的病人，ANP可增加肾血流量和GFR，但未发现有预防和保护造影剂对肾脏损害的作用，ATN也无治疗作用。ANP可能改善少尿型ARF无透析存活情况，而对于非少尿型ARF病人可能有害。
　　2. 钙离子拮抗剂：动物实验表明，钙离子拮抗剂对ARF有效。但通过对肾移植、心脏手术、胸科手术和造影剂肾炎病人的研究，没有发现钙离子拮抗剂有改善或保护肾功能的作用。
　　3. 内皮素：内皮素可以引起入球小动脉的持续收缩，导致与肾血流不匹配的GFR下降。内皮素受体拮抗剂能够改善实验动物的肾功能，但缺少临床研究的依据。近期一项关于原发性高血压病人口服内皮素受体拮抗剂的研究，提示该药可能不利于肾脏疾病。
　　4. D₁受体激动剂：非诺多泮（fenoldopam,FNP）作为一种降压药，通过特异性兴奋D₁受体，扩张入球小动脉，增加肾血流量，改善GFR，有利钠和利尿作用。FNP的特点是在低血压时仍然可以维持GFR。与多巴胺不同，FNP没有?及?-肾上腺素能作用或D₂受体激动作用。由于FNP可以特异性扩张入球小动脉，提高GFR，因此非常有希望成为肾脏保护的药物。一些小样本临床研究发现，FNP对于手术病人具有肾脏保护作用。一项前瞻性随机双盲安慰剂对照试验发现，术后第一天安慰剂组肌酐升高，而FNP组没有升高。对于主动脉重建术病人，FNP可以维持肌酐清除率，并且不影响血流动力学稳定。此外，FNP还能避免注射造影剂后GFR的下降，降低血肌酐峰浓度，从而减少造影剂肾炎的发生。尽管如此，FNP的肾脏保护作用尚需大规模临床研究验证。
　　对于危重病人而言，ARF是一个富于挑战性的临床问题。那些在动物实验证实有效的肾脏保护手段，在临床上往往无效。目前保护肾脏的原则仍然是保证肾脏灌注和氧输送，避免肾毒性因素的损害。关于ARF病人应用利尿剂和小剂量多巴胺要持慎重态度，由于D₁受体激动剂可以增加GFR，可能会成为危重病人肾脏保护的药物。寻找行之有效的肾脏保护手段已成为当务之急。