Effect of Flurbiprofen Axetil on Patient Controlled Analgesia after Hysterectomy<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

王淼　佘守章

广州医学院附属广州市第一人民医院麻醉科，广州 510180

Miao Wang，Shou-zhang She

Department of Anesthesiology，The first hospital of Guangzhou，Guangzhou medical college. Guangzhou 510180，China

ABSTRACT

Objective：To compare analgesic and side effects of flurbiprofen axetil，lornoxicam and morphine used for paticent controlled intravenous analgesia.

Methods：sixty ASAI～IIpatients undergoing elective abdominal hysterectomy under epidural anesthesia were randomly divided into three groups；group flurbiprofen axetil (n=20)，group lornoxicam (n=20) and group morphine (n=20) . Two Graseby pumps were used by every patient，pump A was for continuous epidural infusion of 0.2% levobupivacaine at rate of 4ml/h among three groups. Another pump (pump B)，was for patient controlled intravenous analgesia PCIA of flurbiprofen，axetil，lornoxicam and morphire，respectively. If the patient still complacned of pain after pressing PCA beyond 10 times(VAS≥5)，an additional epidural morphine 1mg was given。the analgesic effects were  assessed by VAS score of pain，Ramesay sedation score，modified Bromage score，patients satisfaction for PCA，the number of pressing of PCIA pump by the patient (D1) at 1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、18h、24h，the number of bolus dose delivered(D2) and the time when the patient passed gas and probable complications were recorded.

Results：The general state of health was similar among three groups，the amount of levobupivacaine consumed was 192mg in three groups。 The amount of flurbiprofen axetil consumed was (53.9±2.1)mg in group flurbiprofen axetil，the amount of lornoxicam consumed was (11.4±2.8)mg in group lornoxicam and the amount of morphine consumed was (4.7±3.5)mg in group morphine. There was no statistically significant difference in VAS、Ramesay sedation score、modified Bromage score and D1/D2 during the same duration among three groups.

Conclusion：Flurbiprofen axetil，a new type target painkiller，could achive the same auxiliary analgesic effect as lornoxicam and morphine on the base of the continuous epidural infusion of 0.2% levobupivacaine，the ratio of flurbiprofen axetil to morphine is 12：1 in PCIA.

Key Words：Analgesia；Patient controlled intravenous；Flurbiprofen axetil；Lornoxicam；Morphine

Corresponding Author：Shou-zhang She，shesz@21cn.com

　　氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类静脉注射靶向镇痛药，它是将氟比洛芬的酯化衍生物氟比洛芬酯包裹在脂微球中，进而减少了其局部的刺激性并使其具有靶向性，可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，更好地发挥镇痛作用^[1]。同时作为静脉途径给药的非甾体类抗炎药可避免局部胃黏膜刺激等不良反应的发生，它是通过抑制前列腺素的合成发挥其镇痛效应^[2]。本文通过双泵法，研究在左旋布比卡因硬膜外持续输注的基础上，氟比洛芬酯、氯诺昔康及吗啡静脉自控镇痛(PCIA)辅助镇痛效应及氟比洛芬酯的作用强度，探讨其与吗啡镇痛效价的比值为临床应用提供<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　一、资料与方法

　　1. 病例选择与麻醉

　　选择妇科经腹全子宫切除术患者60例(ASAI～II级)，年龄在30～59岁；体重在45～80Kg；可接受术后PCIA并能正确理解镇痛、镇静评分；没有药物过敏史(对吗啡及非甾体类抗炎药)，没有使用药物禁忌；术前肝肾功能检查正常，无异常出血史、无凝血功能障碍，无溃疡史；术前24h未使用非甾体类抗炎药。将患者随机分成三组(n＝20)：氟比洛芬酯组(F组)、氯诺昔康组(L组)和吗啡组(M组)，双盲对照观察。所有患者在入手术室后常规行两点硬膜外麻醉穿刺置管(T_11～12、L_3～4)，用1%利多卡因和0.375%左旋布比卡因的混合液，分次双管注入调整麻醉平面达Ｔ₆～Ｓ₅以符合手术要求，分别记录上、下管用药及末次用药时间和剂量。术毕仅留置T_11～12硬膜外导管镇痛，患者送回病房后开启PCA泵。所有患者术后均留置导尿管。

　　2.镇痛方案

　　三组病人均采用双泵行病人自控镇痛(PCA)。三组病人A泵(英国Graseby9500泵)均连接硬膜外导管(T_11～12)以0.2%左旋布比卡因(江苏恒瑞公司，批号：05092632)持续硬膜外输注4ml/h，F组B泵(英国Graseby3300泵)以0.2%氟比洛芬酯(北京泰德制药公司，批号：H20041508)行PCIA强化，PCA采用LP模式，PCA前予负荷剂量氟比洛芬酯50mg，其镇痛药物为(氟比洛芬酯100mg+氟哌利多2mg以生理盐水稀释到50ml)，PCA设置为4mg，锁定时间为5min，4h最大限量为200mg；L组B泵(英国Graseby3300泵)以0.08%氯诺昔康(奈科明奥地利公司，批号：X20010204)行PCIA强化，PCA采用LP模式，PCA前予负荷剂量氯诺昔康8mg，其镇痛药物为(氯诺昔康40mg+氟哌利多2mg以生理盐水稀释到50ml)，PCA设置为0.8mg，锁定时间为5min，4h最大限量为16mg；M组B泵(英国Graseby3300泵)以0.1%吗啡行PCIA强化，PCA采用P模式，其镇痛药物为(吗啡50mg+氟哌利多2mg以生理盐水稀释到50ml)，PCA设置为1mg，锁定时间为5min，4h最大限量为20mg。

　　3.观察指标<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　（1）采用视觉模拟评分（VAS），0为无痛，10为剧痛，<3为良好，3～4为基本满意，≥5为差。

　　（2）Ramesay镇静评分，1分为不安静、烦躁；2分为安静合作；3分为嗜睡能听从指令；4分为睡眠状态、可唤醒，5分为呼吸反应迟钝；6分为深睡状态、不可唤醒；其中2～4分为镇静满意，5～6分镇静过度。

　　（3）观察术后运动神经阻滞恢复评定（改良Bromage分级）。无运动阻滞，能自行抬起大腿为0级；不能抬起大腿为1级；不能屈膝为2级；不能屈踝关节为3级。

　　（4）病人对PCA综合满意度评分，完全无痛为1分；有时为轻度疼痛为2分；一直为轻度疼痛，有时为中度疼痛为3分；一直为中度疼痛，有时为重度疼痛为4分；一直为重度疼痛，所用镇痛药物无效为5分。

　　（5）按常规记录PCA开始后的1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、18h、24hPCA泵的按压次数（D1）与实际有效进药次数（D2）及其他报警资料^[3]；同时24h监测患者生命体征MAP、HR、RR、SpO₂等，观察肠鸣音、肛门排气时间及可能出现的不良反应。所有患者术前均插尿管留置导尿，对1小时按压PCA泵10次以上仍有镇痛不佳者（VAS≥5），可在硬膜外导管另外追加吗啡1mg。全程镇痛24小时。

　　4.统计学处理

　　所有数据均采用均数±标准差（±s），并以SPSS 11.0统计软件行统计学分析，组间计量资料行单因素方差分析，等级资料行非参数秩和检验，计数资料行卡方检验。P<0.05认为差异具有显著性意义。

　　二、结　果

　　1.一般资料统计

　　三组病人的年龄、身高、体重、手术时间、出血量和术中硬膜外上、下管局麻药用量均无统计学差异（见表1）

　　2.镇痛效果

　　三组病人PCA期间硬膜外左旋布比卡因用药量为192mg，F组、L组与M组24h静脉用药量分别是（53.9±2.1）mg、（11.4±2.8）mg和（4.7±3.5）mg。氟比洛芬酯与吗啡用药量比值约为12：1；三组Ｄ1/Ｄ2分别是1。3：1、1.3：1和1.4：1，在相同时间段内三组间VAS、Ramesay镇静评分均无统计学差异（见表2）。三组患者都能在术后6h内完全恢复，无一例出现恢复明显延迟且组间无明显差异（P>0.05）。PCA后病人综合满意度评分在三组之间亦无统计学差异，并且在PCA期间无病人需要额外在硬膜外追加吗啡药物（见表3）。

　　3.不良反应

　　在整个PCA镇痛期间有恶心、呕吐症状者F组有7.7％；L组有6.8％；而M组则有15.4％。三组病人术后肛门恢复排气的时间分别为（19.5±3.8）h、（21.1±3.2）h和（24.6±2.9）h（P>0.05）。三组病人均没有出现呼吸抑制及心动过缓的情况，也没有出现明显的局麻药毒性反应

　　三、讨论<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　左旋布比卡因（Levobupivacaine，简写LevoB），是长效酰胺类局麻药布比卡因（Bupivacaine，简写B）的左旋异构体。布比卡因是左旋体和右旋体等量混合的消旋体型，其中枢神经系统和心脏毒性主要来源于右旋体，而LevoB的麻醉效能与B相仿，但去掉了右旋体，所以神经和心脏毒性均明显降低，使用更安全^[3]。左旋布比卡因据许多动物实验证实它的心肌毒性与中枢神经的毒性小于布比卡因^[5，6]。Murdoch等^[7]报道0.25％左旋布比卡因以6ml/h的速率硬膜外输注可取得良好的镇痛效果。有研究报道^[8，9]应用长效低浓度局麻药4～6ml/h硬膜外持续输注可明显减少阿片类镇痛药物的用量且可减少不良反应。故作者选用0.2％左旋布比卡因4ml/h的速率硬膜外输注方法，并且以静脉PCA用药来强化补充以评价不同药物静脉PCA的效应。新型非甾体类静脉注射靶向镇痛药氟比洛芬酯，已应用于术后镇痛^[10]，其药理作用机制是通过脂微球对其所包裹的药物氟比洛芬酯来达到靶向性，控制包裹药物的释放，使药效持续时间更长，以及易于跨越细胞膜从而促进包裹药物的吸收来进一步缩短起效时间，并抑制前列腺素的生物合成从而达到镇痛作用。本研究在三组病人中应用硬膜外持续输注0.2％左旋布比卡因4ml/h下来比较氟比洛芬酯、氯诺昔康和吗啡静脉PCA的临床镇痛效应和不良反应。结果发现在三组病人中始终未按压PCA泵的病人各为2例（10.0％），另有90％的病人需要静脉增加镇痛药，用氟比洛芬酯静脉镇痛每天需要（53.9±2.1）mg，氯诺昔康静脉镇痛需要（11.4±2.8）mg；吗啡静脉镇痛需要（4.7±3.5）mg；其中静脉PCA氟比洛芬酯与吗啡的用药量比值约为12：1，氯诺昔康与吗啡的比例约为2：1；提示在单纯硬膜外持续输注0.2％左旋布比卡因4ml/h的情况下对小部分病人已经能提供较好的镇痛，而绝大部分病人需要静脉增加镇痛药，以保证病人的镇痛和舒适。术后肛门恢复排气时间F组（19.5±3.8）h和L组（21.1±3.2）h比M组（24.6±2.9）h有缩短的趋势，氟比洛芬酯与阿片类药物和其他非甾体药物一样，可用于缓解各种手术后引起的急性中等强度疼痛。氟比洛芬酯具有起效快、舒适持久和靶向镇痛的优点，值得在临床中推广应用。

　　非甾体类镇痛药的胃肠道副作用的产生机制是由多因素引起的，其中可能是对COX^－1的抑制，从而使胃肠道黏膜局部前列腺素的合成减少，减低了其抗酸的能力^[11]。在本文中F组和L组的恶心、呕吐发生率（7.7％、6.8％）要显著低于M组的恶心、呕吐发生率（15.4％），提示病人对氟比洛芬酯和氯诺昔康的耐受性要好于吗啡。至于有无负荷剂量对氟比洛芬酯静脉PCA镇痛效应的影响有待临床进一步研究。

　　总之，0.2％左旋布比卡因硬膜外持续输注4ml/h能够明显减少静脉PCA药物的用药剂量。新型靶向非甾体类镇痛药氟比洛芬酯与氯诺昔康和吗啡静脉PCA均能达到辅助镇痛的效果，静脉PCA氟比洛芬酯与吗啡的比例约为12：1，氯诺昔康与吗啡的比例约为2：1。

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