The cerebral uptake of propofol during continued infusion at a constant rate<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

古妙宁　盖成林　林春水　欧阳铭文　徐建设　周俊岭

GU Miaoning，GA I Chenglin，LIN Chunshui，et al. Department of A nesthesiology，Nanf ang Hospital，First Military Medical University，Guang zhou 510515

Abstract

　　Objective：To study the rate and time-course of the cerebral uptake of propofol during the intravenous continued infusion at a constant rate.

　　Methods：Fourteen adult patients were randomlyassigned to receive a propofol infusion at a constant of 6mg/kg/h（group A）or 12mg/kg/h （group B）for 30-35min. Blood samples were taken simultaneously from radial artery and jugular venousbulb for measurement of propofol concentrations by high performance liquid chromatography.

　　Results：Thearterial propofol concentrations（C_a） increased progressively during the first 15min after the start of propofolinfusion and became stable 15min later. J ugular bulb venous blood propofol concentrations （C_ijbv） wereincreased progressively during the first 30min after the start of propofol infusion in group A and the first 20min in group B，but they were lower than C_a at the corresponding interval. 30min after the start ofpropofol infusion in group A and 20min in group B C_ijbv became stable and close to C_a. There was significantdifference in the accumulated area between the arterial andjugular bulb venous concentration-time curves atthe different interval between the two groups before the equilibrium of cerebral uptake was achieved.

　　Conclusions：Cerebral propofol uptake is rate^- and time-dependent when administered at aconstant infusion rate，and there is a hysteresis between the arterial blood concentration and equilibrium ofcerebral uptake. Propofol is not metabolized in human brain.

　　Key Words：Propofol；Pharmacokinetics；Infusions，intravenous；Brain；Metabolism

资料与方法

　　临床资料　无心、脑、肝、肾功能障碍的择期手术患者14例，ASA I～II级，年龄35～60岁。随机分为A、B两组，以6和12mg/kg/h的恒定速度静脉输注进行麻醉诱导。

　　麻醉方法　所有患者均于术前30min肌注安定10mg、阿托品0.5mg。入室后平卧位，连接惠普21166型多功能监护仪，连续监测血压、脉搏氧饱和度、心电以及脑电等项指标。完善局麻下行肘正中静脉穿刺补液、行桡动脉穿刺置管备采集血样及测定动脉血压，并按Seldinger颈内静脉逆行穿刺法穿刺置管于球部备采集血样。处置后平稳10min，测定各项指标作为基础值。通过肘正中静脉用Graseby 3500型输注泵按分组要求持续输入异丙酚30～35min，面罩给氧，必要时扶助或控制呼吸，维持SpO₂于98％以上，同步观测其它各项指标。以唤名无反应作为意识消失。30～35min后停止异丙酚输注，同时静注芬太尼3μg/kg、琥珀胆碱2mg/kg，并施表面麻醉行快速插管，连接Ohmeda210型麻醉机，控制呼吸，以N₂O及异氟醚维持麻醉。

　　血标本采集与处理　两组患者均于给药前即刻、给药后1 、2 、4 、6 、8 、10 、15 、20 、25 、30min以及意识消失点同步采集桡动脉及颈内静脉球部血各1ml（A组采血点延至35min），置于肝素化试管中，离心（3 000r/min，5min）后，取上层血浆以乙氰∶高氯酸（2∶1）等量蛋白沉淀液进行沉淀，涡旋器震荡2min，再离心（12 000r/min，15min）后取上清夜50μl，以高效液相色谱-荧光法检测血药浓度^[2]。

　　统计处理　应用统计软件SPSS10，进行统计学分析。组间年龄、体重、身高比较采用团体t检验；性别比较采用Fiser精确法检验。组间相应时点动脉、颈内静脉血药浓度和AUC_a-v的比较采用团体t检验。组内相应时点动脉、颈内静脉血药浓度间比较采用配对t检验。组内各时间点动脉、颈内静脉血药浓度和AUC_a-v的比较采用双因素方差分析，P<0.05认为有显著性差异。

结　果

　　两组年龄、性别、体重、身高无统计学差异。

　　恒速静脉输注异丙酚15min，两组桡动脉血药浓度（C_a）随时间逐渐增加（P<0.05），15min后维持恒定不变（P>0.05）；A组颈内静脉球部血药浓度（Cijbv）静注异丙酚30min随时间增加（P<0.05），但低于相应C_a（P<0.05），30～35min 时维持恒定(P>0.05），并接近于C_a；而B组C_ijbv静注异丙酚20min随时间升高（P<0.05），但低于相应C_a（P<0.05），20～30min时维持恒定（P>0.05），并接近于C_a（血药浓度变化趋势见图1）。

脑摄取平衡前各时点累积桡动脉、颈内静脉球部AUC_a-v两组有显著性差异（P<0.05），其中A组累积AUC_a-v变化曲线 30min随时间而升高（P<0.05），30～35min达稳态（P>0.05）；B组曲线于起始 20min随时间而升高（P<0.05），20～30min达稳态（P>0.05），两组变化趋势见图2。

讨　论<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　异丙酚药代动力学研究^[3]发现其体内过程符合三室开放模型，其半衰期t_1/2α为217min，t_1/2β为23.6min，t_1/2γ281min。恒速静脉注射异丙酚时经5个t_1/2α 13.5min，其动脉血药浓度达到稳态。本研究以不同速度恒速静脉注射异丙酚，输注开始15min A、B两组C_a均随时间逐渐升高，输注15～35min两组C_a均维持恒定不变，说明静脉恒速输注异丙酚15min可达到稳态C_a，与文献报道结果相近。本研究通过同步检测颈内静脉球部血药浓度发现，其C_ijbv输注后B组约于20min、A组约于30min时，动、静脉血药浓度间无统计学差异，即动、静脉血药浓度相等，达到稳态。而在此之前存在动、静脉血药浓度梯度，C_ijbv均低于相应时点C_a。表明从输注开始到动、静脉血药浓度平衡时异丙酚脑摄取量逐渐增加，而后脑摄取达到平衡。Ludbrook 等^[4]通过对羊恒速（10mg/kg/h）静脉输注异丙酚测定其C_a、矢状窦静脉血药浓度并算出异丙酚浓度变化的研究发现，静脉输注27min前C_a和矢状窦静脉血药浓度间存在浓度梯度，反映脑摄取的脑浓度随时间升高；而后三者间达到动态平衡。结合本研究结果表明，C_a先于脑摄取达到平衡状态。C_a达稳态后脑摄取仍在继续，脑摄取平衡滞后于C_a平衡。

　　Peacock 等^[1]认为恒速静脉输注异丙酚时脑摄取量可用桡动脉、颈内静脉球部AUC_a-v来表达。本研究结果显示，达到动静脉血药浓度平衡时A、B两组AUC_a-v相同，即脑摄取量相等；而平衡前相应时点B组较A组摄取量大，说明恒速静脉输注异丙酚时，脑摄取量随异丙酚输注速度的增加而增加，同时，静脉输注异丙酚开始后两组AUC_a-v随时间增加，B组于20min后、A组于30min后AUC_a-v不再增加。提示异丙酚脑摄取达稳态前其摄取呈时间依赖性。脑摄取达稳态后脑摄取与时间无关。

　　动-静脉血药浓度达到平衡有两种可能，其一是相等，即出入脑的血药浓度之差为零，脑不再从血中摄取药物；其二是动静脉血药浓度差值为一常数，此情形常表明脑对此种药物摄取不只是分布，还存在着消除现象^[5]，脑摄取持续进行，以保持动态的平衡。本试验结果发现动静脉平衡后其浓度相差不大，说明异丙酚在人脑中基本无代谢，或代谢极少，这与Ludbrook^[4]的动物实验报道的异丙酚脑中无代谢的结果相吻合。综上所述，本研究结果表明：恒速静脉输注异丙酚在脑摄取达平衡前，异丙酚的脑摄取呈速度和时间依赖性。异丙酚脑摄取平衡滞后于动脉血药浓度的平衡。人脑异丙酚基本无代谢或代谢极少。

参考文献

1. Peacock J E，Blackburn A，Sherry KM，et al. Arterial and jugular venous bulb blood propofol concentrations during induction of anesthesia. Anesth Analg，1995，80：1002-1006.

2. Pavan I，Buglione E，Massiccio M，et al. Monitoring propofol serum levels by rapid and sensitive reversed-phase high-performance liquid chromatography during prolonged sedation in ICU patients. J Chromatogr Sci，1992，30：164-166.

3. Gepts E，Jonckheer K，Maes V，et al. Disposition kinetics of propofol during alfentanil anesthesia. Anaesthesia，1988，43（Suppl）：8-13.

4. Ludbrook GL，Upton RN，Martinez GA. Prolonged dysequilibriumbetween blood and brain concentrations of propofol during infusions in sheep. Acta Anaesthesiol Scand，1999，43：206-211.

5. Upton RN，Mather LE，Runciman WB，et al. The use of massbalance principles to describe regional drug distribution andelimination. J Pharmacokine Biopharm，1988，16：13-29.