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对芬太尼镇痛靶区主导地位的探索
Experimental study of the dominant site of analgesic effect on target of fentanyl 耿智隆1,张 宏2,张志鉴2 GENG Zhi-long , ZHANG Hong , ZHANG Zhi-jian. (Department of Anesthesiology ,Lanzhou General Hospital ,Lanzhou Command ,PLA ,730050 ,China) <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" /> Abstract :Objective :To discuss where were the dominant target sites of analgesic of fentanyl after intravenous or intrathecal fentanyl administration in rabbits. Methods :Thirty adult rabbits were randomly divided into five groups :group ⅠandⅡreceiving intrathecal fentanyl 10μg and 25μg;group Ⅲ, Ⅳand Ⅴreceiving intravenous fentanyl 10μg?kg 1,20μg and 30μg?kg 1respectively. Motor responses were then observed when the base of the rabbit tail was stimulated with subcutaneous electrical current (50 volt at 50Hz for 10 sec) . Results :Motor responses to electrical stimulus had different degree inhibition in all groups after fentanyl administration. In five groups ,the numbers of rabbit of complete inhibiting motor response to electrical stimulus were as follows :2 ,5 ,5 ,6 and 6 rabbits ,respectively. The durations of analgesia were short- er in intravenous groups than in intrathecal groups( P < 0. 01) . Conclusion : ①After intrathecal fentanyl administrated , fentanyl bindes to opiate receptors located in spinal dorsal horn to produce the effect of inhibiting motor responses to noxious stimuli. ②After intravenous administrated fentanyl bolus ,fentanyl binds to opiate receptors located in supraspinal regions to produce the effect of inhibiting motor responses to noxious stimuli by decending modulatory system as a vehicle. Key Words :Anesthesiology; Fentanyl ; Analgesic ; Intrathecal
<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" /> 1 材料和方法 1. 1 30 只成年新西兰大耳兔,体重2～3 kg, 雌雄不拘,随机分为5 组,每组6 只。组Ⅰ:蛛网膜下腔注入芬太尼10μg; 组Ⅱ:蛛网膜下腔芬太尼25μg; 组Ⅲ:静注芬太尼10μg?kg -1;组Ⅳ静注芬太尼20μg?kg -1;组Ⅴ:静注芬太尼30μg?kg -1 。 1. 2 实验用兔经耳缘静脉缓慢注入2 %硫喷妥钠2 mg?kg -1,待入睡后,将动物俯卧固定于操作台上,清洁、脱毛、备皮,腰背部用1% 利多卡因加1∶20 万U肾上腺素,在第5～7 腰椎棘突联线上作局部麻醉,在此三腰椎棘突联线正中切皮,钝性分离肌肉,切除棘突、黄韧带及硬膜外脂肪,暴露透明的硬膜,于其上穿一小孔,见有脑脊液流出,即确定为蛛网膜下腔。将一外径0.5 mm 、内径0.2 mm 、长300 mm 的聚乙烯导管,向尾侧插入蛛网膜下腔50 mm 后固定在椎板上,逐层缝合创口,将动物改为仰卧,在1% 利 多卡因局麻下,行气管切开,插入内径3.0 mm 的气管导管。局麻下暴露右后肢股动脉,置管固定,供测动脉压用,于兔尾根部插两个5.0 G 针头,间距3 cm 供电刺激用。 1. 3 兔手术操作完后,静置1h 。再以电刺激试行引起剧烈肢体运动,如满意则进行如下实验。组Ⅰ、组Ⅱ均将芬太尼用生理盐水稀释至0.5 ml, 在2 min 内经导管缓慢注入蛛网膜下腔。组Ⅲ、组Ⅳ和组Ⅴ用输液泵,于2 min 内将予定要给的芬太尼全量恒速静脉注入。采用日本光电公司神经电刺激器(Electronic Stimulator SEM -3201) ,以50 Hz 、50 V 、10 s 的参数对兔尾根部行伤害性电刺激;注药后的前30 min, 每隔1 min 刺激1 次,其后每隔5 min 刺激1 次,直到兔体动反应恢复至给药前水平或观察至给药后2h 为止。用八导生理记录仪(Nihon Kohden RM -6018) 测动脉压、心电图、肛温。如给药后出现呼吸抑制,则加用小儿呼吸机(绍兴三五仪表厂XH -1) 行控制呼吸。 1. 4 电刺激所致的兔体动反应按以下标准记录:镇痛完善:电刺激时兔无体动反应;镇痛不全:电刺激时兔四肢、头部轻微摆动;无镇痛作用:电刺激整个期间兔四肢、头部剧烈摆动。 1. 5 统计学处理:以平均数±标准差(x ±s) 表示, 计量资料比较采用F-Q 检验,计数资料比较采用χ2 检验, P < 0. 05 有显著性差异。
2 结果 2. 1 各实验组动物一般情况:动物的体重、性别分配在各实验组间均无统计学差异( P > 0. 05) 。整个实验过程中,动物肛温均维持在39. 0 ±0. 5 ℃。 2. 2 各组兔受电刺激的体动反应表现:各组兔对电刺激所致体动反应有不同程度的抑制,完全抑制电刺激所致体动反应的动物例数在5 组分别为2/ 6 、5/ 6 、5/ 6 、6/ 6 、6/ 6 只。除在蛛网膜下腔给药量较少的组Ⅰ完全抑制电刺激所致体动反应的兔例数与组Ⅳ和组Ⅴ相比较有显著性差异( P < 0. 05) 外,其余各组间相比,则无显著性差异。 表1 各组完全抑制电刺激所致体动反应的起效及持续时间、有镇痛作用的持续时间 镇痛完善 镇痛完善 镇痛不全 起效时间(s) 持续时间(min) 持续时间(min) ( n = 6) 组Ⅰ( n = 2) 105. 0 ±21. 2 27. 0 ±2. 6a 111. 6 ±6. 1a 组Ⅱ( n = 5) 102. 0 ±16. 4 29. 2 ±2. 4a > 120a 组Ⅲ( n = 5) 126. 0 ±26. 8 8. 8 ±1. 3 14. 3 ±0. 8 组Ⅳ( n = 6) 111. 6 ±29. 5 9. 0 ±1. 7 20. 7 ±1. 2b 组Ⅴ( n = 6) 110. 0 ±15. 5 9. 0 ±2. 5 26. 0 ±3. 7bc 注:与组Ⅲ、组Ⅳ、组Ⅴ相比, a P < 0. 01 , 与组Ⅲ相比b P < 0. 05 , 与组Ⅳ相比c P < 0. 05 2. 3 各组的开始镇痛起效、达到完全制动以及镇痛完善持续时间。各组抑制体动反应开始起效均在(46.7 ±18.4)s , 完全抑制电刺激所致体动反应所需时间,在静脉给药各组虽较蛛网膜下腔给药组长,但无显著性差异( P > 0. 05) ;蛛网腊下腔给药组,抑制电刺激所致体动反应的持续时间,均明显较静脉给药组为长( P < 0. 01) ,见表1 。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" /> 2. 4 给药后的呼吸、血压、心率变化:蛛网膜下腔给药各组间的呼吸、血压及心率,无明显变化。而静脉给药组中,组Ⅳ和组Ⅴ分别有3 只及4 只给药后,兔的心率明显下降( < 100 bpm) ,并发生呼吸抑制( RR < 25 bpm) ,经行机械呼吸恢复正常。 3 讨论 椎管给予阿片制剂,可抑制在脊髓背角突触前或突触后伤害性刺激的传入,从而起镇痛作用。有人认为硬膜外置管注入芬太尼,镇痛是全身效果而不是作用于脊髓的结果[1] ,但Hore 等[2] 研究表明, 硬膜外注入芬太尼100 μg ,68 % 的病人产生节段性痛觉阻滞。本研究显示,蛛网膜下腔给予芬太尼,产生明显抑制电刺激所致体动反应,组Ⅱ芬太尼用量与静脉给药组组Ⅲ的用量接近,虽可产生相同程度的体动反应抑制,但组Ⅱ的镇痛持续时间明显长于组Ⅲ( P < 0. 01) ,提示蛛网膜下腔给予芬太尼,主要通过阻滞脊髓背角阿片受体,产生镇痛作用。 静脉给予阿片制剂的作用至今了解仍不够全面[3] 。传统理论认为,静脉给予阿片制剂也可通过血循环作用于脊髓背角的阿片受体。但有临床研究表明,只有静脉而不是鞘内或硬膜外,当给予μ-阿片受体激动剂引起轻微抑制体感诱发电位(SSEP) 时,不改变机械刺激诱发运动反应[4] 。这些结果提示静脉注射阿片制剂,对脊髓镇痛无直接作用,药物导致SSEP 抑制是受位于脊髓以上位点阿片受体作用的结果。另外,在脊髓高位横断的大鼠模型中,全身给予吗啡,拮抗伤害的药效明显降低,而椎管给予吗啡的镇痛作用仍存在[5] ,表明全身给予阿片制剂, 主要是在脊髓以上位点产生作用。本研究显示,通过兔耳缘静脉给予不同剂量芬太尼,对电刺激所致体动反应有明显抑制,但持续时间短暂,当剂量增加,虽可使之延长,但均在30 min 以内,我们认为静脉给予芬太尼后,血药浓度迅速升高,被输送到脊髓以上部位并与该区的阿片受体结合,通过下行性抑制产生镇痛效应;由于停药后血浆浓度经再分布迅速降低,作用随之减弱乃致最终消失。 文献报道[6] ,大鼠经静脉或皮下注射3～20μg?kg -1吗啡,脊髓内吗啡浓度为100～350 ng?g-1;而3 μg 和5μg 吗啡鞘内注射,脊髓内吗啡浓度为1. 1 和3. 0 μg?g-1[7] ,两者相差十倍。据此可推断当静脉给予芬太尼后,兔脊髓内的芬太尼浓度偏低,提示药物分子与脊髓背角的阿片受体结合量有限,不足以显出抑制电刺激所致体动反应作用。本实验结果支持此推断。静脉给予芬太尼能持续抑制电刺激所致体动反应的时间,比蛛网膜下腔给予小剂量芬太尼明显短暂。表明静脉给药主要是通过脊髓以上靶区位点下行性抑制作用起到镇痛。 本研究初步结论是: ①经蛛网膜下腔给镇痛剂量芬太尼,药物直接与脊髓背角部位的阿片受体结合,得以产生抗伤害性刺激的作用,强度随剂量而增加,只有超量才可能随脑脊液循环进入颅内。②静脉单次注入不同剂量芬太尼,主要通过药物与脊髓以上各靶区位点的阿片受体结合,经下行性抑制起主导削减伤害刺激反应的作用。
参考文献: [1] 汪正平,节译. Rauck RL. 术后镇痛方法[J]. 国外医学麻醉学与复苏分册,1991 ,12 :246 -248. [2]Hore PJ ,Sibert BS,Cook RJet al. A double -blind assessment of segmental sensory charges with epidural fentanyl versus epidu ral saline in patients undergoing s extracoporeal shock -wake lithotripsy[J].Anesthesiology,1990,72:603-606. [3]Abram SE,OlsonEE. Systemic opioids do not suppress spinal sensitization after subcutaneous formalin in rats[J ]. Anesthesiology ,1994 ,80 :1114 -1119. [4]KalkmanC,DrummondJ,Ribberinlc A,et al. Effects of propofol ,etomidate ,midazolam and fentanyl on motor evoked responses to transcranial electrical or magnetic stimulation in human[J]. Anesthesiology ,1992 ,76 :502 -509. [5 ]Advokat C ,Burton P. Antinociceptive effect of systemic and intrathecal morphine in spinally transected rats[J]. Eur J Pharmacol ,1987 ,139 :335 -343. [6]Bolander H,Kortopoulos H,LundbergS,et al . Morphine concentrations in serum ,brain and cerebrospinsl fluid after intravenous administration of a single dose[J ].J Pharm Pharmacl ,1983 ,35 : 656 -659. [7]GustafssonLL,Post C,EdvardseinB,et al. Distribution of morphine and meperidine after intrathecal administration in rat and mouse[J].Anesthesiology,1985,63:483-489. |
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