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　　肾上腺髓质素（adrenomedullin，AM）是一种强效舒血管活性多肽，对心血管功能调节具有重要的作用^[1]。国外资料^[2]报道成人心脏手术期间血浆AM水平升高，但对先天性心脏病（congenital heart disease ，CHD）患儿心脏手术期间血浆AM的变化规律尚不清楚。本研究通过对CHD心内矫治术小儿血浆AM的动态监测，旨在探讨体外循环对CHD小儿血浆AM的影响及其病理生理学意义。

　　1 资料与方法

　　1. 1 一般资料　2002年10月～12月施行心内畸形矫治术的CHD患儿10例，其中房间隔缺损（ASD）3例，室间隔缺损（VSD）6例，ASD+VSD1例。男4例，女6例；年龄2.5～12岁，平均（6.5±3.6）岁；体重12～26kg。均经体检、心脏Doppler超声以及手术确诊，均不合并肺动脉高压（肺动脉收缩压<30mm Hg）。术前均无肝、肾或呼吸系统疾患。

　　1. 2 麻醉方法　依次静脉注射咪达唑仑0.1～0.2mg/kg、芬太尼5～10?g/kg、维库溴胺mg/kg后行气管插管。全麻维持用药：吸入％～2.0％异氟烷，间断静脉注射芬太尼10～20?g/kg。术中吸氧浓度（FiO₂）为0.5，维持呼气末CO₂分压（EtCO₂）36～40mm Hg（1mmHg＝0.133kPa）。

　　1. 3 体外循环方法　采用Sarns体外循环机，膜式氧合器，采用α稳态原则维持血液酸碱平衡。预冲液为血定安和乳酸林格液。经主动脉根部灌注高钾冷停跳液实施心肌保护；非搏动灌注100～120ml/（min/kg）；中度低温（30℃～32℃），缓慢复温，速度为0.2℃～0.3℃/min。

　　1. 4 血浆AM测定　分别在以下时点采集桡动脉血2ml：全麻诱导插管后10min（A，基础值）、阻断主动脉前即刻（B）、阻断主动脉后5min（C）、开放主动脉后5min（D）、术后3h（E）。立即置于含抑肽酶40?l、10％EDTA－Na2 30?l的试管中，4℃，3000r/min离心10min，分离出血浆置于－20℃冰箱保存，一次性检测。AM测定采用特异性放射免疫方法，药盒由中美合资北京原博生物医学工程有限公司提供。采用中国科技大学科技实业总公司生产的GC－911γ放射免疫计数仪进行闪烁计数。

　　1. 5 统计学处理　数据以x±s表示，采用单因素方差分析和Pearson相关分析。

结　果

　　体外循环时间23～119（51.25±32.15）min，主动脉阻断时间10～61（23.87±18.33）min。患儿血浆AM基础值（A）为（47.92±15.49）pg/ml，体外循环开始主动脉阻断前（B）为（81.60±18.83）pg/ml、后5min（C）为（72.79±11.79）pg/ml，血浆AM浓度有增高趋势（P>0.05）。开放主动脉5min时（D）血浆AM浓度升高至（119.46±36.54）pg/ml（P<0.05），但与此时平均动脉压（MAP）、主动脉阻断时间均无显著相关性。术后3h（E）为（300.79±100.54）pg/ml，血浆AM浓度进一步升高（P<0.01），且净增值（△AM）（E点与A点AM的差值）与体外循环时间呈显著正相关（r＝0.72，P<0.01），见图1。

讨　论

　　本研究结果显示，中低温体外循环心脏手术期间小儿血浆AM逐渐升高，开放主动脉后增加尤为显著，但与此时的MAP、阻断主动脉时间均无显著相关性；术后3h血浆AM浓度约为术前基础值的6倍，此时AM净增值与体外循环时间呈显著正相关。

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　　AM是1993年日本学者Kitamura等^[3]从嗜铬细胞瘤组织提取液中发现的一种新的血管活性多肽，它的C端与降钙素基因相关肽有轻度同源性。人肾上腺髓质，肾、心、肺脏等组织器官均有高水平AM mRNA表达^[4]，提示这些器官可能分泌AM入血。心脏压力与容量超负荷所引起的机械应激、低氧、缺血或高血糖等代谢因素均可诱发心肌表达AM^[5]。尽管如此，心脏手术期间血浆AM升高的确切来源尚不清楚。Nishikimi等^[6]研究发现心、肺组织并不是成人心脏手术期间血浆AM升高的主要来源。RNA blot分析发现培养的大鼠主动脉内皮细胞中AM的mRNA是肾上腺髓质、肺和心脏组织的20～40倍，而内皮细胞中AM含量只有培养液含量的1.9％；培养的血管平滑肌24 hAM分泌量是内皮细胞的1/6，胞内AM含量也低于内皮细胞^[7]。这提示血管内皮细胞和平滑肌细胞能主动合成、分泌大量的AM，可能是血浆中AM的主要来源。多种炎性细胞因子（如TNF－α，IL－1和IL－6），通过NO依赖和非NO依赖机制，可使培养的血管内皮细胞（EC）和平滑肌细胞（VSMC）合成、释放大量的AM^[8]。Shoji等^[9]发现静脉注射脂多糖后，大鼠血浆AM升高近20倍，同时多种脏器中AM mRNA表达增加。小儿体外循环下心脏手术可引起全身性炎症反应，血浆TNF－α、IL－6在体外循环开始即明显增加，持续至术后2h^[10]。因此，Nagata等^[2]推测心脏手术中AM生成增加可能与体外循环诱发的细胞因子增多有关。本研究中血浆AM的净增值与体外循环时间呈显著正相关也支持这一假设。另一方面，体液因素如血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）和内皮素（ET）1、NO供体均能使血管内皮细胞AM释放增加^[5，11]。血管内皮细胞合成、释放AM与内皮素的速率相当^[7]。Komai等^[12]报道小儿心脏手术在开放主动脉后血浆内皮素水平显著升高，停体外循环后3～6h达峰值。本研究中血浆AM 的时程变化与内皮素的变化一致。因此，推测CHD患儿心脏手术期间血浆AM 增高可能与手术应激、体外循环等诱发的炎性反应递质和应激激素的共同作用下，血管内皮细胞合成、分泌AM增多有关。

　　心脏手术期间AM的主要生物学作用包括舒张血管降血压、增加肾血流量、排钠利尿、抑制Ang Ⅱ刺激的醛固酮分泌、拮抗Ang Ⅱ的升压作用等^[3，13]。因此，心脏手术期间血浆AM浓度增加可能发挥舒张血管或排钠利尿激素的作用，以减轻体外循环后外周血管阻力过分增加或液体潴留，维持体循环和肺循环的稳定：降低心脏前、后负荷，改善心脏功能，产生有益的血流动力学效应。最新研究发现，AM通过激活第二信使cAMP和NO－cGMP依赖的信号途径，产生抗氧化作用，并且能剂量依赖性地减轻氧化剂所致的血管内皮通透性增高^[14]。这提示AM可能对体外循环相关的心、肺缺血2再灌注损伤有保护作用，有利于减轻心脏手术后微血管渗漏。

　　本研究发现体外循环开始患儿血浆AM即逐步升高，至开放主动脉后5min显著增加，术后3h进一步增加，这提示体外循环可能是引起心脏手术期间血浆AM升高的重要因素，结果与Nishikimi等^[6]报道的一组成人心脏手术资料相似。体外循环期间AM 缓慢增加的原因可能与其分泌机制有关。研究发现，AM的分泌调节主要受基因表达的影响，而不象经典的激素那样大量储存于分泌性颗粒中^[7]。因此，受刺激后细胞内开始合成AM与外周血中AM增加之间可能存在滞后效应。

参考文献：

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3. Kitamura K，Kangawa K，Kawamoto M，et al.Adrenomedullin：a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma [J].Biochem Biophys Res Commun，1993，192（2）：553－560.

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12. Komai H，Adatia IT，Elliott MJ ，et al. Increased plasma levels of endothelin1 after cardiopulmonary bypass in patients with pulmonary hypertension and congenital heart disease[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1993，106（3）：473－478.

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