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Perioperative inhaled nitric oxide therapy for open heart surgery patients

张翔宇¹，杨敏²，李赛琪²，李俊²

Abstract

　　Objective：To investigate effectiveness and safety of perioperative inhaled nitric oxide therapy（iNO）in open heart surgery patients with pulmonary hypertension.

　　Method：Servo <?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />300A and Pulmonox Aeronox were used for nitric oxide delivery and monitoring. INO was used perioperatively in 27 adult and 1 pediatric open heart surgery patients with pulmonary hypertension which was not effective relieved by conventional treatment. Criteria for iNO responsiveness is：AP/PAP or PaO2/FiO2 improved more than20％ within 1 hour. INO therapy was discontinued if it was not responsive within 1.5 hr.

　　Result：Responsive rate in these adult patients is 77.8％（21/27）.Duration of iNO therapy was12～96（32.6±10.3）hours. One 4－year－old atrial septal defect child with median severity of pulmonary artery hypertension got deterioration of pulmonary hypertension with serious hypoxemia（PaO2/FiO2=40mmHg/100％）post operatively. INO therapy was very responsive and effective. The child was weaned from mechanical ventilation in four days. No adverse event was detected in patients and caregivers during and post iNO therapy.

　　Conclusion：INO therapy is effective on cardiac surgery patients with pulmonary artery hypertension deterioration perioperatively. Further clinical investigation is urgently needed for promoting it becoming a clinical routinely available therapy.

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　　多种心脏外科疾病伴有不同程度的肺动脉高压，虽然有手术前的多种检查评估和术中与术后的综合治疗，仍有部分病人在术中和术后出现肺动脉高压病情加重，出现右心功能不全或明显低氧，严重病例可能表现为肺血管阻力很高，同时动脉压不能维持的危重病情。一般常用的血管扩张药物不能选择性地扩张肺动脉，也不能改善因此而发生的低氧血症，静脉应用血管扩张药物剂量较大时可能发生低氧或加重已经存在的低氧血症。一氧化氮吸入治疗（iNO）能够选择性降低肺循环阻力，改善右心功能，同时改善低氧血症，国外与国内对此已进行了多年的探索^{（1，2，3，4，5）}。本文回顾了自2004年5月至2005年4月我院心脏外科体外循环心脏手术围术期应用iNO治疗的病例，报告如下。

材料与方法

　　病人资料：成人体外循环心脏手术病人27例，其中男19例，女8例，年龄19～62岁（52.6±12.7），iNO治疗前血流动力学参数为：PVR876～1760dyn.s.cm－5，（1136±163dyn.s.cm－5），PAP54～90mmHg，AP/PAP=1/0.8～1/1.2；；小儿房间隔缺损手术修补1例（男、4岁）。病人手术性质如表1所示。所有病例均为常规药物治疗（包括前列腺素制剂静脉输注）效果不理想的情况下开始采用iNO治疗，其中3例在应用静脉输注的血管扩张药物之后肺动脉压没有下降，而动脉压却明显下降。本组病例中5例为术中开始iNO治疗并延续到术后治疗，其余病例为术后在ICU开始iNO治疗。

　　90一氧化氮（NO）吸入与监测 NO吸入与监测装置采用Siemens Servo 300A（Siemins－Elema AB，Sweden）呼吸机，或Aeronox （Pulmonox，Canada）NO吸入与监测仪。NO气体由复旦大学附属儿科医院小儿呼吸急救实验室（上海）提供：每个钢瓶为10个大气压、<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />8升、1000ppm（百万分之一）。使用前作仪器的气体清洗，待仪器稳定之后从小剂量逐步开始，吸入剂量缓慢升高，治疗过程中NO缓慢升高与降低，避免骤升骤降或突然中断。开始剂量5～10ppm，根据病情需要可将剂量升高至20ppm。治疗过程中提高室内通风设施的通风量。所有应用iNO治疗的呼吸机均关闭流量触发与持续气流，而使用压力触发，目的是减少NO气体的消耗量与呼出气体中的NO与NO2对室内环境空气的污染。 治疗前与治疗开始后记录病人肺动脉压（PAP）、动脉压（AP）、肺血管阻力（PVR）、氧和指数（PaO2/FiO2）等。

　　iNO治疗有效标准为：iNO治疗开始后1小时内AP/PAP改善20％以上，或PaO2/FiO2改善20％以上。iNO治疗开始后1.5小时治疗无效者终止iNO治疗。治疗有效者根据病情改善，逐步缓慢降低iNO治疗剂量，最终停止iNO治疗。

结　果

　　2.1 iNO治疗结果：治疗开始1小时内AP/PAP改善20％以上，或PaO2/FiO2改善20％以上者成人21例，小儿1例；治疗开始1.5小时无效者6例，均为年龄较老、病程较长者，证实治疗无效后终止iNO治疗。总有效率为78.6％（22/28），成人病例有效率为77.8％（21/27）。AP/PAP改善23.2～43.5％（31.4±7.7％），PaO2/FiO2改善13.2～35.3％（19.8±8.1％）。2例病人在iNO治疗过程中更换一氧化氮钢瓶时PAP有升高反跳现象，并在继续iNO治疗之后缓解。

　　2.2 iNO治疗持续时间为12～96小时（32.6±10.3小时）。iNO治疗过程中与治疗以后病人与工作人员中未发现明显不良事件。

　　2.3 一例小儿房间隔缺损合并中度肺动脉高压患儿在房间隔缺损修补术后并发肺动脉高压加重合并非常严重的低氧血症（PaO2/FiO2=40mmHg/100％），X光胸片示双肺广泛浸润，机械通气与一般综合治疗效果病情无改善。iNO治疗1小时内低氧有明显改善，经iNO治疗、机械通气等综合治疗，4天后脱呼吸机，最后痊愈出院。iNO治疗剂量为20ppm，iNO治疗时间为68小时。

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讨　论

　　3.1心脏外科疾病伴有不同程度的肺动脉高压的病例，虽经术前的多种检查评估和术中与术后的综合治疗，仍有部分病人经过手术与体外循环之后，在术中和术后出现肺动脉高压病情加重，出现肺血管阻力与肺动脉压升高、右心功能不全或明显低氧，严重病例可能表现为肺血管阻力很高，同时动脉压不能维持的危重病情。一般常用的血管扩张药物不能选择性地扩张肺动脉，也不能改善因此而发生的低氧血症，静脉应用血管扩张药物剂量较大时可能发生低氧或加重已经存在的低氧血症。心脏外科手术病例的肺动脉高压是心脏外科围手术期病人循环不能维持、甚至导致死亡的原因之一^（1）。短期内一氧化氮吸入治疗（iNO）能够选择性降低肺循环阻力，改善右心功能，同时改善低氧血症，对于高危的合并肺动脉高压的心脏手术、以及心、肺移植手术能够达到其独特的治疗效果。^{（1，2，3，4，5）}国外对此已进行了较多的临床研究，其治疗有效性与安全性得到了多数作者的肯定。Yoshimura等^（8）得研究证明了iNO在Fontan类手术后的病人应用能显著降低中心静脉压（CVP），显著改善氧和，并建议在Fontan类手术后CVP≥15mmHg作为应用iNO的指征。阜外医院程卫平^（10）的临床研究证明iNO在法乐氏四联症纠治术中的应用能够改善动脉氧饱和度，避免组织酸中毒。其在手术中的应用能够减少心室辅助器的（ventricular assist device，VAD）^（1）安装以及体外膜氧和器（Extracorporeal membrane oxygenater，ECMO）^（6）的应用。其有效性得到临床研究所肯定的同时，也发现了iNO并非对所有的病人都有效，国外多数研究单位均是在试用如果无效时停止使用，本组病例有6例（6/28，21.4％）无效，并与病人年龄偏老、病程较长有关，其有效率可能与病人和手术的具体情况有关。虽然国内外对此进行了大量的研究，但经FDA认可的治疗适应症只有新生儿的低氧性呼吸衰竭^（6）。

　　3.2 由于iNO的特殊治疗方法与传统治疗有很大差别，其方法的安全性必须得到认真考量。NO释放与监测的仪器也经过了多年的验证考评，多种iNO仪器在国际上已经可以得到商品化供应，Servo<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />300A与Pulmonox都是在国际上得到多年临床验证与应用的仪器^（7）。关于呼出气体中的NO与NO2对室内环境空气的污染。国外作了较多研究，结果发现只要病房有较好的通风条件，不需要特别的呼出气体清除措施，室内空气中的NO浓度在50～100ppb（十亿分之一），与iNO治疗浓度无关，只与环境大气中的NO浓度有关^（7）。而某些在呼吸机呼出端负压吸引的方法或在呼出端使用气体收集袋的方法是不赞成的，如果在特定的条件下必须对呼出的NO与NO2进行清除，应当使用高锰酸钾和活性炭的吸收罐。本ICU在学习国内外其它医院临床实践的基础上，在应用iNO时将室内通风装置开大，使用中与使用后未发现不良事件。由于NO气体储存在高压容器中，储运与应用中必须要特别小心并反复检查，严防任何意外事件发生。

　　3.3 Post等^（9）研究了成人先心病合并肺动脉高压或Eisenmenger综合症病例对iNO治疗的有效性与病人中期（5年）预后的关系，结果发现对iNO治疗有效的患者中期随访生存率高于iNO治疗无效的患者。iNO治疗方法的独特疗效引起了世界上广泛的注意和兴趣，由于NO的作用比较复杂，并且这种治疗方法比较特殊，NO气体的生产、储运、临床应用等环节上的安全性尚有待于进一步完善，目前尚未成为临床可以常规应用的疗法。

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参考文献

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2. Fattouch K，Sbraga F，Bianco G，et al. Inhaled prostacyclin， nitric oxide，and nitroprusside in pulmonary hypertension after mitral valve replacement. J Card Surg. 2005 Mar－Apr；20（2）：171－6. 

3. Rich G F，Lowson S M， Baum V C，et al. Nitric Oxide for Cardiac Disease. Respir Care 1999；44（2）：196－204

4. Hurford W E. Conference Summary：Is Inhaled Nitric Oxide Therapeutic? Respir Care 1999；44（3）：360－365

5. 王亚丽，张冉。先心病合并肺动脉高压术后吸入一氧化氮的监护，华北国防医学，2002；14（1）：65－6

6. Badesch DB，Abman SH，Ashern GS，et al. Medical therapy for pulmonary artery hypertension，ACCP evidence－based clinical practice guidelines. Chest 2004；July，suppl，35s－62s

7. Branson RD，Hess DR，Campbell RS，et al. Inhaled nitric oxide： systems and monitoring. Respir Care 1999；44（3）：281－306

8. Yoshimura N，Yamaguchi M，Oka S，et al. Inhaled nitric oxide therapy after Fontan－type operations. Surg Today. 2005；35（1）：31－5.

9. Post MC，Janssens S，Van de Werf F，et al. Responsiveness to inhaled nitric oxide is a predictor for mid－term survival in adult patients with congenital heart defects and pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2004 Sep；25（18）：1651－6.

10. 程卫平。应用一氧化氮与苯肾上腺素改善法乐氏四联症病人SpO2的临床观察，中华麻醉学杂志，1998；18（5）：273－5