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项红兵 肖建斌 招伟贤 戴双华

广东省中医院麻醉科，广州 510120

JAKs-STATs signal transduction pathway and pain hypersensitivity/Xiang Hong-bing，Xiao jian-bin, Zhao Wei-xian，Dai Shuang-hua

Department of Anesthesiology，Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou，510120，China

 [Abstract]  Recent studies reveal that Janus kinase-signal transducers and activators of transcription (JAKs-STATs) signaling pathway may play a key role in the induction and maintenance of pain hypersensitivity, but their precise mechanisms are unclear. The molecular mechanisms between JAKs-STATs signal transduction pathway and pain hypersensitivity will be reviewed in this article.

 [Key words]：JAKs-STATs，signal transduction，pain .

酪氨酸激酶-信号传导子与转录激活子(Janus kinase-signal transducers and activators of transcription，JAKs-STATs)信号传导通路接受生长因子、细胞因子等细胞外信号的刺激，在细胞生理和病理反应中发挥重要调控作用^[1]。JAKs-STATs途径是迄今为止人们所知细胞因子信号传导的最直接途径，借助此途径，细胞能对外环境的变化做出快速反应，它与疼痛发生和发展的关系正日益受到人们的关注。

1  JAKs-STATs通路概述

细胞因子信号转导首先需要配体与受体结合并诱导受体二聚体（或三聚体）的形成，使二聚体（或三聚体）胞浆部分的相互作用，由此引起不同途径的信号转导。细胞信号转导的JAKs-STATs通路是当前细胞因子研究领域的热点, 许多细胞因子是通过此途径完成细胞信号传递过程，同时它还是多种炎症介质的重要信号交汇(cross talk) 和调控系统之一。一般情况下，细胞因子通过与细胞因子受体结合而活化JAKs激酶，JAKs 活化后激活STATs，活化的STATs进入细胞核中调控基因表达。

1.1　JAK家族及其活化

Janus kinase(JAKs激酶)是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶(PTK),分子量为120-130KD。是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员构成的一个家族。JAKs主要由细胞因子受体超家族活化,细胞因子与受体结合,诱导受体聚集,引起JAKs活化；每个JAK家族成员可被多种细胞因子受体活化,而且很多细胞因子通过其受体可活化多个JAK家族成员^[2],不同细胞因子受体(即效应分子)活化的JAKs成员见表1。此外,JAKs也可被其他类型的受体活化,如生长因子受体中的表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、胰岛素CSF-1以及G蛋白偶联受体等。 

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    表1 不同效应分子活化的JAKs和STATs成员

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1.2　STAT家族及其活化

STAT蛋白家族成员有类似的氨基酸序列,分子量在84～113kD 之间，约由700～800个氨基酸残基组成。STATs信号传导通路由STAT1、2、3、4，STAT<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />5a、STAT5b和STAT6七个成员组成。STATs活化的途径是：配体诱导受体聚集使JAKs活化，活化的JAKs又可使受体链磷酸化，此时STATs可通过SH2功能域（Src homology domains two）与受体酪氨酸磷酸化位点的相互作用寡集到活化的受体复合物上，并作为JAKs的底物而活化，活化的STATs通过SH2功能域形成同源或异源二聚体。然后从受体复合物脱落移位到细胞核内，结合到相应基因的启动子上，启动基因表达，现已知有多种细胞因子可通过JAKs活化STAT家族中的不同成员，表1显示的是不同细胞因子受体活化的STATs成员。

现已知，JAKs并不是唯一的一种能激活STATs的酪氨酸激酶，EGF、PDGF受体由于自身具有酪氨酸激酶活性,也能直接将STAT磷酸化而无需JAKs参与。甚至，STATs无需与受体结合也能被激活，可见，除JAK以外的酪氨酸激酶很可能不需受体就能直接磷酸化STATs。有研究发现，STATs的蛋白C端有促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的作用位点，可被MAPK活化，这表明STATs可能是MAPK的底物^[3]。

2 JAKs-STATs途径在疼痛产生和维持中的生理及病理作用

JAKs/STATs通路是细胞信号传导的重要通路之一,在细胞生理和病理反应中发挥重要调控作用。STATs信号传导通路由STAT1、2、3、4, STAT5a、STAT5b和STAT6七个成员组成,其中STAT3介导促炎因子IL-6 和抗炎因子IL-10信息。有学者使用醋酸制作大鼠结肠炎模型研究显示，制模0.5h后L5-S1 脊髓内STAT3表达开始上调，3h达高峰,提示在中枢神经系统内STAT3信号通路参与了大鼠急性结肠炎应激反应；同时该实验还表明，STAT3可能仅参与炎症过程介导（与IL-6有关）而与内脏痛关系不大^[4]。另外，STAT6还涉及到阿片的外周镇痛作用^[5]，在组织损伤如炎性、神经病理性痛或骨损害等情况下，外周阿片的镇痛作用增加了^[6]，其可能的机制是外周阿片受体数目增多，在培养的神经细胞中，μ-受体的转录能被IL-4上调，其机制是细胞因子IL-4与STAT-6转录因子结合而启动μ-受体基因启动子^[7]，而这个启动子同时也与激活子蛋白-1(activator protein-1)发生反应^[8]。 

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已知脊髓星形胶质细胞在病理性疼痛的产生和维持中发挥重要作用^[9，10]。笔者所在的课题组证实，正常情况下脊髓内也含有一定水平的STAT3，但大多位于神经细胞胞浆内，即处于非活性状态；骨癌痛敏产生后，脊髓内STAT3的表达显著上调，核转位现象增多，表明有STAT3的激活；这些活化后并转位入核的STAT3，与特异序列结合，可以调节某些特定靶基因的表达，发挥其转录调控作用，推测这些靶基因的表达很可能与脊髓神经细胞的活性有关；本实验免疫荧光双标组化显示患侧脊髓STAT3与星形胶质细胞标志物GFAP有共表达，表明脊髓星形胶质细胞可能通过JAK/STAT3信号通路参与骨癌痛的发生和发展^[11]。这提示深入研究STAT3信号转导通路作用机制有可能为治疗顽固性癌痛提供新的理论和实验基础。

许多研究表明，JAK/ STAT3通路是星形胶质细胞（AST）对组织或神经损伤发生反应的级联通路。Taga等^[12]研究认为，星形胶质细胞的活化很大程度上依赖于IL-6家族细胞因子介导的STAT3激活，其原因在于在星形胶质细胞标志物GFAP的基因启动子区存在着STAT3结合元件。Justicia 报道^[13]，大脑皮质缺血后，星形胶质细胞内JAK1活化，并可诱导STAT3核转位，从而诱发了胶质细胞在缺血后的各种反应性变化，这与Sriram等^[1]发现相一致，即磷酸化STAT3（即pSTAT3）转入核内，能充当GFAP转录的因子。GFAP基因的转录调节是由DNA序列所介导的，此序列是在转录起始位点上游2kb内发现的^[14]。GFAP基因<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />5’-上游启动子包含数个顺式作用元件^[15]，其中包括STAT3结合位点^[16，17]，此调节它的表达。由于STAT3能被多个gp130相关的细胞因子（如IL-6,IL-11,LIF,OSM,CNTF和CT-1）^[18，19]激活，因为GFAP启动子已经显示包括STAT3结合位点，这表明STAT3在GFAP转录激活中可能有重要角色。

目前一些研究证据显示，在神经损伤性疼痛中星形胶质细胞激活（导致AST胶质化的产生）牵涉到gp130介导的JAK2/STAT3通路的激活，这个通路是否是AST激活的关键，将需要使用更多的疼痛实验模型加以证实。图1反映的是存在星形胶质细胞中的由gp130介导JAK2/STAT3信号通路的激活示意图。在推定的配体如IL-6、白血病抑制因子（LIF）和制瘤素M（oncostatin M，OSM）结合处，JAK2和STAT3被增补至gp130-信号转导蛋白。随后通过它的-SH2结构域（Src同源区2）STAT3锁定gp130，JAK2磷酸化STAT3的酪氨酸(Tyr-705)705位点，磷酸化的STAT3二聚体化，转至核内，与其它转录因子（如TFs）结合调节AST基因如GFAP的转录激活。而STAT3的激活能被JAK2抑制剂AG409药理干预所减轻；同样SOCS-3mRNA的上调，导致STAT3磷酸化的负反馈调节。

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    图1 gp130介导JAK2/STAT3信号通路在星形胶质细胞中的激活示意图