多年来，人们一直认为麻醉药的效应随其药理作用消失而消失，一旦药物消除，靶器官 将恢复到以前的状态。但越来越多的证据表明事实并非如此，在使用麻醉药后可出现长期甚至永久的神经元和神经系统的改变。

目前已知麻醉和手术后可出现术后认知功能障碍(postoperative cognitive  dysfunction  , POCD)，麻醉是其发病的可能危险因素之一。另外，有早期研究显示麻醉和手术能促进阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease  ,  AD）的发病[1]，这表明围术期因素可能是 AD 的危险因素 之一。POCD 和 AD 都有记忆和认知能力下降的临床表现且发病率都随年龄的增加而增加。迟发性 AD 和 POCD 都有神经系统老化的基础。已有研究表明一些围术期因素，包括全麻药可促发 AD 的疾病发生过程并可能因此促进 AD 的发病或导致 POCD。因为 POCD 和 AD 发病的影响因素很多，限于篇幅，本文将仅就全身麻醉药在 POCD 和术后 AD 发病中的作用及可能的共同发病机制作一综述。

1  全身麻醉药与 POCD

POCD  常发生于麻醉及手术后的数周或数月,多发生于老年人，是术后中枢神经系统并发症之一，属轻微的神经认知功能紊乱，表现为认知能力异常、记忆受损、焦虑、人格改变、 精神错乱等，严重者可出现痴呆。

1.1 POCD 的发病情况

POCD 的发生率可因病人的年龄、手术类型、各项研究设计的方法、对 POCD 的定义、 所用神经心理测试的种类和检测的时间不同而有很大的差别。对  POCD  发生率的统计表明其发生率随术后时间的推移而逐渐减小，POCD 在大多数病人是可逆的，一般在术后三个月 就已恢复，但仍有少数患者存在长期甚至永久的认知功能障碍。

根据大量调查，POCD 主要好发于心脏及一些大手术后，发病的年龄分布以大于 60 岁 的老年病人为主。Moller  等[2]研究发现:60  岁以上的患者行非心脏大手术后  1  周  POCD  的发生率为 25.8  %  ,3  个月时为 9.9  %，并发现术中低血压和缺氧与术后认知功能障碍程度无明显相关关系。年龄越大术后发生 POCD 的风险越大,而在门诊接受手术的患者术后发生认知功能障碍的要低于住院手术的患者[3]。

1.2 POCD的危险因素及发病机制

POCD的发病机制至今尚未明确。目前认为，术后认知障碍是在老年病人中枢神经系统退化的基础上，由手术和麻醉诱发，多种因素联合作用所致的神经功能减退，涉及到中枢神 经系统、内分泌和免疫系统的紊乱。研究发现年龄的增加、麻醉持续时间的延长、较低的受教育程度、第二次手术、术后感 染、呼吸道并发症是早期POCD的危险因素,但只有年度龄才是长期POCD的危险因素,随着年 龄的增长,认知功能的损害程度、术后认知功能障碍发生率也增加[4]。

1.3 全麻药在 POCD 发生中的作用

全麻药的靶器官是脑，全麻病人表现为 CNS 功能的深度抑制，这让人有理由怀疑全麻是  POCD  的危险因素，但奇怪的是临床证据却很少。大多数资料显示在全身麻醉或局部麻醉下 POCD 的风险相似。ISPOCD 对  364 名接受大的、多数是矫形手术的老年病人进行一项随机对照研究，研究在 GA 或 RA 下麻醉本身的作用。接受 GA 和接受 RA 组的 POCD 的发生率没有区别。但 Rasmussen 等 [5]观察了 438 例年龄在 60 岁以上的非心脏手术病人，随 机采用全身麻醉或局部麻醉观察不同麻醉方式对病人术后 1 周和 3 个月认知功能的影响。结 果发现局部麻醉可以减少术后 1 周认知功能障碍的发生率，不同的麻醉方式对老年病人术后3 个月认知功能的影响没有差别。关于全麻药对记忆认知的影响及其机制，已有了大量的研究，结果复杂而多样，其中，亦有许多全麻药影响记忆认知功能，改变或损害大脑而可能是 POCD 病因的依据。

1.3.1  静脉麻醉药

咪唑安定与异氟醚联合使用会造成新生大鼠大脑部分区域神经细胞凋亡，从而影响成年 后的学习认知功能[6]。Rasmussen等[7]认为老年病人POCD不能用血中苯二氮卓类浓度解释。 氯胺酮是  NMDA受体的非特异性阻断剂，低剂量时就能够显著抑制神经元烟碱受体功 能，这两种受体对LTP的产生、维持和学习记忆功能至关重要。麻醉手术后认知功能损害的 可能原因是nAch受体受到抑制的结果。Morgan等[8]用双盲、安慰剂对照观察了54例健康志愿者给予0.4 mg/kg和0.8 mg/kg氯胺酮对记忆的影响。结果发现氯胺酮产生剂量依赖性的间 断记忆和工作记忆损害，使语义过程减慢，而对其他几种记忆功能无影响，说明氯胺酮可产生选择性的记忆损害。Taffe等[9]采用7只成年雄性恒河猴分别肌肉注射0.3mg/kg、1.0mg/kg、1.78 mg/kg氯胺酮对认知功能影响的观察发现，氯胺酮可损害多种认知功能，包括视觉认知记忆、工作记忆等，且在剂量增大时对认知的损害作用更为明显。王贤裕等[10]发现腹腔重 复注射小剂量氯胺酮术后镇痛对趾部切口术大鼠术后l周和3周的空间学习及记忆能力有明 显损害，同时伴有NMDAR亚单位的改变。认为NMDAR表达的改变可能是氯胺酮导致认知 功能损害的原因之一。O’Gorman等[11]在被动回避实验中发现低剂量丙泊酚使大鼠产生顺行性遗忘，当增加到麻醉剂量时则产生逆行性遗忘作用，并认为这种对长期记忆形成的影响可能与丙泊酚对基因 转录的调制作用有关。Kingston等[12]研究发现异丙酚能抑制NMDA受体NR1亚基磷酸化从而 影响NMDA受体功能。而NR1丝氨酸磷酸化增加谷氨酸能神经传递抑制NMDA受体的失活。 刘毓和等[13]研究发现咪唑安定、异丙酚对老年大鼠认知功能没有明显影响，氯胺酮对老年 大鼠认知功能有短暂的抑制作用，药物引起的海马NR1、NR2B mRNA  表达的变化与认知功 能无关。可能只有当NMDA受体的表达降低到一定的程度时才对认知功能产生影响，而且随药物的代谢NMDA受体数量会逐渐增加。

1.3.2  吸入麻醉药

异氟醚增强GABA  受体活性，促进其激活；抑制NMDA受体、神经元烟碱受体和中枢毒蕈碱样乙酰胆碱受体功能，对学习记忆和认知功能产生广泛影响。异氟醚单独使用或与咪 唑安定、氧化亚氮联合使用会促进新生大鼠部分区域神经细胞凋亡，影响其成年后的学习记忆和认知功能[6]。Culley等[14]通过大鼠放射性迷宫实验发现在吸入1.2%的异氟烷和70%的N2O 2 h后，能够增强青年动物对已建立空间学习记忆的巩固，抑制老年动物的空间认知功能；但对于新空间学习记忆的获得和执行，这种联合麻醉对成年和老年大鼠同样具有长期破 坏作用。由于吸入性麻醉药在体内排除迅速，大鼠在吸入挥发性麻醉药24 h后药物已经完全 从体内排除，故不能用药物残余作用来解释吸入性麻醉药对大鼠学习记忆的影响。吸入性麻 醉药如异氟烷是强效nAch受体抑制剂，因此上述作用可能是对nAch受体抑制所致。该结果 有助于理解长期POCD发生机制。王贤裕等[15]发现吸入1. 5 %异氟烷2 h对大鼠趾部切口术后1  周和3  周空间学习记忆无明显影响。Wei等[16]研究显示异氟烷可诱导皮质神经元细胞毒性和凋亡，而七氟醚无此作用。通过蛋白质组分析发现短期使用地氟醚能够较长时间的改变大鼠脑细胞内部分蛋白质表达，这表明吸入麻醉药物可能具有长期影响神经中枢的作用[17]。Jungwirth等[18]研究显示虽然氙气（xenon）有神经保护作用，但在体外循环（CPB）和 脑空气栓塞（CAE，0.3μl/次，反复多次）模型鼠实验中发现，  56%氙气可损害CPB-CAE 组大鼠的术后神经和认知功能，持续时间达14d，原因是氙气可使气泡体积增大。

2  全身麻醉药与AD

AD首次于1907年由精神病学家Alois Alzheimer描述报道。AD病人临床上表现为慢性进 行性痴呆、记忆丧失，常隐匿发病。AD病人的特征性病理改变是神经元细胞外Aβ沉积所 致的老年斑和神经元胞浆内tau蛋白磷酸化所致的神经纤维缠结。病理上还表现有病人出现 弥漫性脑皮质萎缩伴脑室系统的中等扩大以及脑动脉血管壁Aβ沉积。研究发现患者脑脊液 Aβ42的降低和tau蛋白的升高有助于AD的早期诊断。AD的病因或危险因素包括：年龄、遗传、环境、饮食、铝、创伤等。最近，麻醉药被认为促发了AD的发病过程，老年病人的麻 醉可能是AD的危险因素之一。

2.1  麻醉手术后AD的发生情况

虽然至今尚未明确麻醉与术后AD的出现和加重相关，但已有报道麻醉和手术能促进AD 的发病[2]。Lee等[19]研究发现冠脉搭桥术与经皮冠脉成形术相比术后出现AD的风险增加。但 一项评估麻醉与AD之间联系的回顾性病例对照研究表明麻醉未增加其后AD的风险，认为全 麻与AD缺乏联系[20]。

2.2 AD 的发病机制

已有研究显示APP、PSEN1、PSEN2三个基因的突变是家族性AD（FAD）主要发病原因，而APOE-ε4基因突变是迟发性AD的风险因子。最近，新的基因如α2M、IDE  和 UBQLIN1也被认为可能AD基因。APP到Aβ的降解过程被认为AD发病过程中的关键。Aβ 生成和清除的不平衡导致了Aβ的聚集，启动了AD的发病过程。许多因素如锌、铜、和已 确定的迟发性AD的风险因子，APOE都能导致Aβ寡聚化。还有越来越多的证据表明caspase激活和细胞凋亡以及突触功能障碍参与了AD的发病过 程。Aβ可通过激活caspase裂解tau蛋白使tau蛋白磷酸化。其它如tau基因突变、NFG、Pin1 也可导致tau蛋白磷酸化。Aβ表达增加还可导致神经元（包括胆碱能神经元）凋亡和Ach合 成减少而产生学习认知障碍。Aβ能减少谷氨酸能神经传递及抑制突触可塑性。衰老、环境 等因素还可能通过自由基损伤、钙离子紊乱、胞外谷氨酸聚集导致AD的发病。

2.3  麻醉药在促发AD发病机制过程中的作用

2.3.1静脉麻醉药

Eckenhoff等[21]在体外研究中发现高浓度的异丙酚可增加嗜铬细胞瘤细胞中Aβ寡聚化 并产生细胞毒性。Palotas等[22]使用western-blot和RT-PCR测定大鼠腹腔内注射异丙酚和硫贲妥钠后其脑内APP蛋白和mRNA水平，结果未发现明显变化。Kalman等[23]发现大鼠腹腔内注 射地西泮或咪达唑仑后，western-blot法测定鼠脑内APP浓度无明显改变。认为就APP代谢而 言（APP及其衍生物在AD发生中起关键），使用地西泮或咪达唑仑相对安全。

2.3.2  吸入麻醉药

在动物研究中，Culley 等[14]发现在吸入 1.2%的异氟烷和 70%的 N2O  2  h 后能导致永久 性空间记忆能力的减退。已报道异氟醚有抗凋亡效应[24]及致凋亡作用[25]，结果不同可能是 由于使用的细胞不同或接受异氟醚的时间或浓度不同，如在低浓度抗凋亡而在高浓度致凋亡。另有研究显示吸入麻醉药能增加 Aβ寡聚化和产生细胞毒性，其中，接受 6h 的 1.2%~2.5% 的异氟醚增加嗜铬细胞瘤细胞内 Aβ寡聚化速度和 Aβ的细胞毒性[21]。Xie 等[26]的研究也显 示异氟醚能增加人神经胶质瘤细胞 Aβ水平，诱发 caspase-3 活化。Mandal 等[27]使用多维核 磁共振分光术的体外研究发现吸入麻醉药，特别是氟烷能诱导 Aβ结构改变，由可溶性单体（α螺旋结构）变成低聚物（β折叠结构）,这一过程可能促进  AD  的发病，其中，Aβ42比 Aβ40 更易寡聚化。

3  结论

虽然迄今为止尚未明确全麻药在 POCD 和术后 AD 发生中的作用，而且因为针对 POCD 危险因素的许多临床研究的规模较小且定义 POCD 的方法和标准不同，使得对它们做 meta 分析并不合适，但如前所述，亦有许多临床或基础研究表明全麻药可能是 POCD 和术后 AD 发生或加重的危险因素。目前  POCD  的分子机制仍不明确，其中麻醉药对神经递质受体及 相应突触可塑性的影响可能是其原因之一，另外上述的一些动物或体外研究也表明全麻药可促发 AD 的发病过程，包括增加 Aβ寡聚化、诱发 caspase-3 活化和致调亡作用。这提示全 麻药可能因此促发 AD 的发病和导致 POCD，同时也表明全麻药在引起 POCD 和术后 AD 发 生中可能存在共同机制。AD 的发病机制还包括与认知下降相关的 tau 蛋白过度磷酸化。目前尚无证据表明麻醉药能促进 tau 蛋白磷酸化，因此评估麻醉药对 tau 蛋白代谢的影响也很重要。当然，还需要研究更多的麻醉药对 APP 加工过程、Aβ生成水平、tau  蛋白磷酸化以及凋亡的影响及其机 制，以进一步确定麻醉药在 AD 和 POCD 发病过程中的作用。