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全身麻醉药影响婴幼儿大脑发育吗?
时间：2010-08-24 11:38:51 来源： 作者：
| (一)问题的提出 近年来老年人术后认知功能障碍(POCD)的研究逐渐成为麻醉学研究的热点问题之一。POCD是指麻醉手术后患者人格、社交能力及认知能力和技巧的变化，表现为精神错乱、焦虑、人格的改变和记忆受损。还有人认为POCD是表现为术后记忆力和集中力下降的智力功能退化。一项由欧洲8个国家13所医院联合进行的调查表明，在1218名非心脏手术病人中，术后7天POCD的发生率为25．8％，术后99天为9．9％，同期进行的176名对照组认知功能下降分别为3.4％和2.8％，具有明显的统计学差异。许多研究采用神经心理学测试的方法比较了全身麻醉和局部麻醉后患者神经精神方面的差异，认为这些变化主要与麻醉药、过度通气、低血压、缺氧等因素有关。目前为止，POCD在中青年及儿童患者中是否存在还没有系统调查，长时间或者反复使用麻醉药是否会对小儿智力发展、人格形成造成持久的影响尚不可知。Kotiniemi等采用问卷调查的方法，由患儿父母评价术后1天、1周和1月的行为学变化，发现硫喷妥钠组有59％、氟烷组有50％、甲基戊巴比妥组有58％出现过行为的异常改变。树突棘(Dendriticspine)可形成大多数兴奋性突触的突触后结合位点，是突触可塑性的一种形式。Kaech等证实异氟醚在临床应用浓度下，可通过阻断肌纤蛋白的聚合作用消除神经元树突棘的形态变化，认为吸入麻醉药可影响脑内兴奋性突触的形态可塑性。可见，在婴幼儿神经系统发育的关键时期，如果长时间、反复使用有可能引起其中枢神经系统神经元结构和功能的改变。 (二)婴幼儿期神经系统有较高可塑性 生后早期神经系统仍处于发育期，表现出较强的可塑性。虽然生后脑内神经元数目不再增加，但神经元及其突起形成的突触回路一直处于持续的被修饰状态。每一种神经元都具有形成新的突起和突触连接的能力，这种突触在形态和功能上的改变称突触的可塑性。可塑性突触是信息传递和储存的基本场所，是人类从幼年、成年到老年能够不断学习和记忆过程的神经基础。研究认为突触发育及可塑性与学习记忆、儿童早期智力开发、衰老和中枢神经系统损伤、修复和再生等一些神经系统疾病有关。神经系统的发育经历细胞诱导、增殖、分化、凋亡、迁移、突触形成及神经网络的建立等极其复杂的生物学过程，作用于发育过程各个环节的内源性和外源性调控因素失调都可引起发育异常而出现功能紊乱。研究表明在突触变更的发育早期的临界期之前，只要有适当的环境刺激，刚发育起来的突触的功能效力是可以改变的，且比较容易改变。因此，婴幼儿期神经系统有较高可塑性的特性为麻醉药干预神经元及其突触连接提供了可能。 (三)麻醉药与中枢神经系统可塑性 (1)麻醉药对神经元形态学的影响 麻醉药对神经元形态影响的研究较少。Kaech等证实吸入麻醉药异氟醚在临床应用浓度下，可通过阻断肌纤蛋白的聚合作用消除神经元树突棘的形态变化。1Todorovic等给生后7d的大鼠咪唑安定／笑气／异氟醚复合麻醉6h，发现脑内出现凋亡性神经降解和突触功能损伤。可见，麻醉药作用于中枢神经系统的神经元及其突触连接有可能引起神经可塑性变化。 (2)麻醉药对神经元谷氨酸释放和摄取的影响 以谷氨酸(Glu)为代表的兴奋性氨基酸(EAA)是中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质，吸入麻醉药主要是影响突触释放和摄取谷氨酸而产生麻醉作用。研究发现0．5％、1．5％、3％浓度的异氟醚可使海马脑片Ca2+依赖性Glu的释放分别降至对照值的69％、58％和49％。对大鼠脑皮层突触体的研究表明1．5％和3％的异氟醚可显著增加高亲和性转运体对Glu的摄取，其Vmax，(分别是对照值的131％和210％，从而使突触间隙Glu的递质减少，降低兴奋性突触传递。赵秋华等用微透析法证实吸入麻醉药异氟醚剂量依赖性地抑制鼠大脑皮层谷氨酸的释放。姚尚龙等用连续酶标荧光法测定结果表明，静脉麻醉药异丙酚也可呈剂量倚赖性地抑制鼠大脑皮层突触体谷氨酸的释放。麻醉药通过抑制突触前膜Ca2+内流使Glu释放减少、增加Glu的再摄取及降低突触后膜iGluR敏感性等途径，抑制大脑皮层和海马LTP的形成。 (3)麻醉药对NMDA受体活性的影响 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是离子型谷氨酸受体中的一种。EAA神经递质的释放主要依赖于N及P型Ca2+通道和突触前膜其它电压门控性Ca2+通道所介导的Ca2+进入神经末梢。吸入麻醉药异氟醚、氟烷和静脉麻醉药氯胺酮等均已被证实可影响NMDA受体的活性。Study等通过对海马锥形细胞的研究发现，临床相关浓度的异氟醚可显著抑制海马神经元的P型Ca2+通道。Nishikawa等运用电生理技术研究大鼠海马脑片的结果显示：l％-4％的异氟醚可抑制由NMDA受体介导的兴奋性突触后电位，幅度达144％。临床小儿麻醉最常用的麻醉药氯胺酮是NMDAR的非竞争性拮抗剂，作用位点在受体深部，可能和Mg2+作用位点重叠。条件性味觉厌恶实验显示氯胺酮会导致成年鼠对味觉厌恶的遗忘，说明NMDA受体拮抗剂损伤了动物的记忆功能。 (四)谷氨酸及其NMDA受体参与中枢神经系统的发育并与学习和记忆有关 (1) NMDA受体参与中枢神经系统的发育 NMDA受体参与中枢神经系统发育过程的调控已为大量实验所证实，其调控机制与发育过程中NMDA受体各亚型的选择性表达和NMDA受体介导的钙离子内流有关，但调控过程的具体细节还待进一步探索和研究。中枢神经系统发育时期，NMDA受体各亚单位的表达有时间特异性和空间特异性。液相杂交保护法分析显示：大鼠生后7-20d，脑皮层、海马、小脑等处编码NR1和NR2A的mRNA水平升高。在新生大鼠的皮层和海马，NR2 mRNA表达水平很高并持续很长时间。 应用NMDA受体拮抗剂会干扰中枢神经系统的发育。 常用的NMDA受体拮抗剂如MK-801、cpp、苯环利定、氯胺酮等，可影响神经递质的合成酶的活性：在脑发育的一个特定时期(生后10-19d)，可以观察到MK-801和cpp使小脑的谷氨酰胺酶和天冬氨酸转移酶的活性明显下降，而且可使小脑颗粒层的厚度有轻微减少。这些结果显示突触前影响，特别是谷氨酸能神经元，在小脑发育的关键时期．是促进小脑颗粒神经元分化的关键因子，而NMDA受体拮抗剂正是干扰了这一作用。孕妇滥用苯环利定也会影响胎儿脑发育。实验发现在中枢神经系统发育期如果改变NMDA受体的活性可影响中枢神经系统的发育和功能，出生后2周的仔鼠注射NMDA受体拮抗剂AP5和MK-801可导致神经细胞出现异常轴突侧枝。另有研究证实猴长期接触大剂量NMDA受体拮抗剂Remacemide，不但对学习能力有长期、持续的影响，而且如果在出生后2周内阻断NMDA受体，可出现大量凋亡性神经降解。 (2) NMDA受体参与学习和记忆的形成 NMDA受体激活可使钙通道开放，钙离子内流增加，进而调节兴奋性突触的传递和发育过程中的突触可塑性，参与学习和记忆的形成。研究表明增强NMDA受体信号可提高学习和记忆能力。激活NMDA受体可开放离子通道，细胞内钙离子浓度增高，诱导突触的长时程增强(LTP)。Tang等利用转基因技术，使NR2B在转基因小鼠的前脑过度表达，发现NMDA受体通道开放时间延长，活性增加，突触对10-100Hz刺激的反应增强。这些转基因小鼠在多种行为测试中表现出更好的学习和记忆能力。相反，敲除了小鼠的海马CAl区的NRl亚单位后，神经元对1-100 Hz的刺激应答完全缺矢，水迷宫试验显示小鼠的空间学习和记忆能力受到损害。如果敲除小鼠的lqR3基因，将导致NMDA受体反应增强，并使生后早期小鼠的脑皮层神经元的树突棘增加。Doyle等发现MK-801和cpp均抑制大鼠运动行为的准确性。 (3)NMDA受体有抗凋亡作用 研究认为NMDA受体的过度兴奋或抑制都会导致细胞凋亡。如果在孕末期或出生后早期的几个小时内阻断了NMDA受体，将促使发育时期的大鼠脑出现广泛的神经变性、凋亡。离体实验中，经历凋亡的小脑颗粒神经元在生理浓度KCI的条件下加入NMDA，脑细胞能被解救出来。 (五)麻醉药与其它与学习记忆有关的中枢神经递质及其受体 研究表明除谷氨酸及其受体外，γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱、单胺类神经递质、一氧化氮以及许多神经肽类物质均参与学习记忆过程。在胚胎形成和生后早期，GABA和GABAA受体参与神经发育和可塑性的调节。早期胚胎发生期GABA不仅起神经递质作用，而且与神经元分化、生长和发育关系密切。已证实它能促进突触形成和GABAA受体主要亚单位的表达。推测GABAA受体在发育过程中表达的动力学变化可能在中枢神经系统成熟过程的抑制性潜能起重要作用。麻醉药对GABAA受体的抑制作用是产生麻醉作用的重要途径。许多研究观察了各种麻醉药对GABA受体通道电流变化的影响，但对婴幼儿神经系统可塑性的长期影响尚未研究。 综上所述，婴幼儿仍处于神经系统的发育期，其神经系统具有较高的可塑性。兴奋性谷氨酸神经递质及其NMDA受体参与和调节中枢神经系统的发育并与学习和记忆有关。吸入麻醉药和静脉麻醉药在不同程度影响神经元突触前膜谷氨酸递质的释放和摄取并减弱突触后膜NMDA受体对谷氨酸的敏感性。因此，婴幼儿长时间或反复多次接受麻醉有可能引起中枢神经系统结构和功能的改变。对此问题的实验和临床研究将揭示麻醉药是否影响婴幼儿中枢神经系统的发育，是否造成中枢神经元可塑性的改变，为将来进一步筛选出适合婴幼儿麻醉的麻醉用药提供理论依据，减少医源性损伤，为提高全民身体和智力素质做出贡献。 天然植物熏蒸吸入法采用中医中药治疗儿童腺样体肥大、腺样体增生、增殖体肥大、鼻炎、咽炎、鼻窦炎，一般30天可以治愈，熏蒸房间就可以起到治疗作用，安全可靠，无任何副作用。 |
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