Clinic study on early low does heparin therapy of severe sepsis patient ZHANG Xiao-juan MA Xiao-chun (The First Affiliated Hospital of China Medical University 110001) [ABSTRACT] Objetive：to study early low does heparin therapy severe sepsis influent the clinical result。Methods： the study included 16 patients，radomized group。Control group ：management of the patients was carried out according to the guidelines for modern intensive care therapy。Experiment group：received standard heparin continuously including usual therapy。PT，APTT，Platelet count，APACHE-Ⅱ score，the time of patient in ICU，the time of patient in hospital，cure rate and 28 days survival rate were measured at fist day of ICU。Result：①PT，APTT of experiment group was improved,,but PT，APTT of control group almost had no change, Platelet count between two group had no difference；②The time of patients in ICU of experiment group was less than the time of control group（P﹤0.01）；③cure rate of experiment group was 81.8%，cure rate of control group was 54.5%；④the time of patients in hospital of experiment group and control group had no difference(P﹥0.05)；⑤the 28 day survival rate of experiment group and control group was the same。Conclusion：early low does heparin therapy severe sepsis can reduce patients time of ICU，improve cure rate ，had no bad reaction。 [key word ] severe sepsis heparin anticoagulation 引言 重症感染患者发生器官功能障碍的原因复杂，在早期即可发生血管内皮细胞损伤及凝血系统紊乱，这种紊乱包括促凝活性增加、抗凝活性减少、纤溶系统受抑等。凝血激活伴随纤溶活性下降，纤维蛋白沉积在组织，从而出现组织坏死及多器官功能衰竭。肝素不仅有传统的抗凝作用，还具有抗炎效应。肝素可降低血液中炎性介质(如组胺)的水平并增加组织因子抑制物（TFPI）的释放[1]。肝素对凝血活动的各个环节均有作用，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶、抑制凝血酶活性、阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白、防止血小板聚集和破坏等。肝素在DICd 治疗上有肯定的疗效，但重症感染所致凝血系统损伤，肝素是否有效尚不清楚。本文试图在损伤早期应用小剂量肝素干预，观察其对出凝血功能及预后的影响 资料和方法 1.1 临床资料 1.1.1 对象 选择在中国医科大学附属第一医院ICU病房2005年1月1日以后22例确诊重症感染的成年病人。脓毒症的诊断标准： 根据１９９２年，美国重症医学学会和美国胸科医师学会主办的国际共识会议上，确定全身炎症反应综合征( systemic inflam matory response syndrome ,SIRS)的概念[2]，并制定的“脓毒症”的诊断标准。APACHE-Ⅱ评分5-25分 ，有活动性出血的病人除外，有肾衰竭需要血液滤过和透析的病人，有异常凝血史的病人除外。性别不限，年龄18-85岁之间，病人按入ICU的先后顺序邻近的APACHE-Ⅱ评分相同的编为一组，查随机数字表组内入选的病人随机进入对照组和实验组。 1.1.2 研究设计 前瞻、随机、对照临床研究 1.1.3研究用药 对照组:常规ICU治疗,参照2003年美国重症医学会制订的重症感染的治疗指南；实验组:除常规治疗外,早期应用小剂量肝素治疗。 1.1.4给药方式及剂量 肝素用量为3-4U/kg/d，注射泵持续静脉注射，连续7天。肝素为：江苏万邦生化医药股份有限公司生产的肝素钠注射液2毫升/100毫克。 1.2 检测指标 1.2.1每日清晨6点抽血检测PT、APTT及血小板记数，观察有无活动性出血。 1.2.2追踪病人的住ICU的时间，住院的时间及以入ICU当天作为观察点随访其长期生存情况。 1.3 统计学方法 数据均采用( ±s)表示，采用两个独立样本t检验。P﹤0.05为有显著差异,P﹤0.01为差异非常显著。统计学分析采用SPSS11.5版本软件进行分析。 2 结果 2.1病人一般状况 对照组和实验组病人在疾病的轻重程度上两组无差异,具有可比性。如表1 表1 实验组和对照组病人一般资料比较（ ±s） | | 实验组 | 对照组 | P值 | | 年龄（岁） | 59.55±6.15 | 59.36±8.05 | 0.953 | | 例数 | 11例(男性8例，女性3例) | 11例(男性5例，女性6例) | | | APACHE-II评分 | 13.50±3.80 | 13.50±3.80 | 1.0 | 2.2 血小板变化情况 表2 | 血小板计数 | | 入ICU天数 | 1 | 3 | 5 | 7 | | 实验组 | 68.63±23.94 | 54.18±23.48 | 68.00±25.42 | 53.72±23.91 | | 对照组 | 84.91±11.23 | 75.36±13.79 | 64.63±17.92 | 53.72±23.91 | | P值 | 0.06 | 0.018 | 0.72 | 1.0 | v实验组和对照组病人的血小板在第3天有明显差异（P﹤0.05），在第1、5、7天均无明显差异（P＞0.05） 2.3凝血指标的变化 见表3，4 表3 | PT | | 入ICU天数 | 1 | 3 | 5 | 7 | | 实验组 | 24.96±12.42 | 21.95±8.28 | 19.03±5.09 | 15.33±1.98 | | 对照组 | 25.16±12.99 | 27.10±16.05 | 28.64±16.05 | 30.88±16.82 | | P值 | 0.971 | 0.35 | 0.073 | 0.006 | v实验组和对照组病人的PT值在第1，3，5天没有差异（P﹥0.05） v实验组和对照组病人的PT值在第7天有明显差异（P﹤0.01） 表4 | APTT | | 入ICU天数 | 1 | 3 | 5 | 7 | | 实验组 | 肝素具有抗血栓形成、抗凝血抑制补体系统及白细胞的趋化性、中和许多致炎因子、降低内皮细胞通透性及保护内皮细胞免受自由基攻击等作用, 这些特点可有效地对抗生命器官微循环功能障碍, 细胞因子大量释放等病理变化。而且临床上肝素对DIC治疗是有效的。早期应用肝素治疗重症感染有可能会减少多器官功能障碍的发生率，改善疾病的预后，降低死亡率。有关肝素的用量尚有争议,本研究中11例患者采用剂量3-4 U/ kg/h , 24小时持续静脉注射,疗效较好，未见活动性出血等副作用。因此早期小剂量肝素治疗重症感染安全有效。理论依据[8 ]是: ①肝素—A T-Ⅲ 复合物的最初作用点是因子Xa , 而不是凝血酶。有学者研究证实中和1 U 因子Xa 比中和1U 凝血酶所示肝素少70 倍, 因此应用小剂量肝素已足够; ②肝素在体内可循环往复地发挥抗凝作用; ③肝素通过A T- Ⅲ起抗凝作用, 因此, 只要有小剂量肝素存在A T- Ⅲ就能发挥有效抗凝作用。因为肝素可从A T- Ⅲ、肝素因子Xa 复合物中分离重新起作用,其本身不被消耗; ④肝素抗凝活性随血小板数量减少而增加, 在DIC 时血小板明显减少, 因此肝素抗凝活性明显增加。 我们应用严格设计的前瞻随机对照临床研究，在疾病轻重程度相同的基础上，观察早期小剂量肝素治疗对重症感染病人预后的影响。结果表明，早期应用小剂量肝素病人凝血指标PT，APTT改善，在ICU住院时间明显减少，治愈率提高，但病人的整体住院时间和28天生存率及血小板变化情况与未应用肝素病人无差异。目前本研究样本量有限，对实验结果会有一定的影响。因此我们会继续扩大样本量，进一步探讨早期应用小剂量肝素治疗对重症感染病人预后的影响，并为指导临床治疗提供依据。 参考文献： [1] Tyrrell D J,Horne A P,Holme K R, et al.Heparin in inflammation:potential therapeutic applications beyond anti coagulation(J).Adv Pharmacol,1999,46:151-208. 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