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Progress in Butorphanol Tartrate

Yun－zhen Wang，Bao－guo Wang Department of Anesthesiology and Pain Management，Beijing Tiantan Hospital，Affiliate of Capital University of Medical Sciences，Beijing 100050，China

王云珍 王保国

首都医科大学附属北京天坛医院麻醉和疼痛治疗科，北京 100050

ABSTRACT

　　Butorphanol tartrate is a mixed opioid receptor agonist /antagonist，which agonist κ－receptor and σ－receptor，partly antagonist μ－recepor. It is an effectiveanalgesic used for the relief of moderate to severe pain. Its analgesic effect is as 5 to 8 times as morphine. Intramuscularly injection of 2 mg butorphanol tartratemay keep analgesia for about 3 to 4 hours. It has the sedation profiles with rare euphoria or discomfortable sense.

　　Butorphanol tartrate is usually given through the way of intravascular injection or intranasal admission. Peak plasma concentrations occur 0.5 to 1 hour after intramuscular or nasal doses and 1 to 1.5 hours after oral doses. Butorphanol has a plasma elimination half－life of about 3 hours. About 80％ is bound to plasma proteins. Butorphanol tartrate is available as a nasal spray formulation，normally taken as a 1 or 2 mg dose，which provides ease for the patient and rapid relief of pain symptoms. Butorphanol tartrate has mainly been applied in migraine attacks or severe headaches or moderate to severe postoperative pain. It is also given for premedication before surgery or anesthesia. The most common side effects are drowsiness，dizziness，nausea and /or vomiting. The dependence or abuse liability of butorphanol is low.

　　Key words：Butorphanol；Analgesia；Pain

　　一、概述

　　酒石酸布托啡诺（butorphanol tartrate）（又称布托啡诺）属于阿片受体激动－拮抗药，主要激动κ受体，对σ受体也有一定的激动作用，而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。与上述中枢神经受体的相互作用，布托啡诺除了具有镇痛作用，还有镇静、自发呼吸活动抑制、止咳、催吐和瞳孔放大作用，在某些病人出现不愉快的拟精神病样作用（表1）。

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　　由于对受体的作用不同，阿片类受体激动－拮抗药与纯粹的阿片受体激动药相比有以下一些区别：（1）镇痛强度较小；（2）呼吸抑制作用较轻；（3）很少产生依赖性；（4）可引起烦躁不安、心血管兴奋等不良反应。布托啡诺对σ受体的亲和力低，很少产生烦躁不安等不适感。临床上主要用于疼痛的治疗，包括急性偏头痛和头痛，手术后中度至重度疼痛。主要三种给药方式：静脉注射、肌肉注射和经鼻粘膜给药，另外也有从硬膜外给药^[2]及臂丛给药^[3]。

　　布托啡诺为吗啡喃的衍生物，其化学结构见图1。

　　二、布托啡诺的药理作用

　　1. 镇痛作用

　　布托啡诺的作用与喷他佐辛相似。其激动强度约为喷他佐辛的20倍，而拮抗强度约为其10～30倍。由于对σ受体的亲和力低，很少产生烦躁不安等不适感。其镇痛效价约为吗啡的5～8倍，哌替啶的30～40倍，其作用持续时间与吗啡相似^[1，4]，肌肉注射2 mg可维持镇痛3～4小时。布托啡诺1～2 mg的镇痛强度相当于芬太尼50～100 ug^[5]。采取经鼻给药方式，不仅给药方便，起效迅速，也提高药物的生物利用度。经鼻给药的剂量为1～2 mg，以喷雾法经一个鼻孔给1 mg；严重疼痛时经另一鼻孔再给1 mg。其镇痛效果与肌肉注射哌替啶相比，无显著差异。一般以不超过3天为宜，以免鼻粘膜受刺激而充血。

　　动物实验证明，联合应用钙通道阻滞剂（尼卡地平、维拉帕米）或硫酸镁能加强布托啡诺的镇痛作用^[6]。静脉给予布托啡诺后，镇痛效应存在性别差异，对男性的效果大于女性^[7]。

　　2. 镇静作用

　　酒石酸布托啡诺激动κ受体，具有镇静作用。有资料显示4.8 mg布托啡诺同12mg地西泮的镇静效应相当^[8]。在Ed win^[8]的研究中，肌注2 mg的布托啡诺，78％的病人在90分钟内呈现中度到深度镇静状态。

　　3. 呼吸抑制

　　此药也有呼吸抑制作用，在30～60 ug/kg剂量范围内并不随剂量加大而加重。肌注0.5～4 mg布托啡诺，呼吸抑制在1 mg时最明显，持续时间与剂量相关，从0.5～1.0 h（应用0.5～1.0 mg）到4～6 h（应用2～4 mg）。如与等效镇痛剂量吗啡或哌替啶比较，呼吸抑制作用强弱相当^[9]。当剂量增加时，布托啡诺呼吸抑制作用较小^[10]，表现为封顶效应。

　　制作用较小^[10]，表现为封顶效应。

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　　4．对其他系统作用

　　酒石酸布托啡诺通过非中枢神经系统机制可改变心血管阻力和容量、支气管张力、胃肠分泌以及膀胱括约肌活动等。对心血管的影响轻微，很少使血压下降，有时反使血压升高。

　　5．依赖性

　　Wongchanapai等^[11]给试验小鼠从椎管内分别持续输注一定剂量的布托啡诺和吗啡，在脊髓水平上形成依赖性，然后从椎管内给予纳洛酮拮抗，结果显示吗啡组被激发出来的戒断症状比布托啡诺要高。脊髓κ－阿片受体是引起椎管内布托啡诺依赖的主要受体，而σ－受体和μ－受体起的作用很小。

　　6．抗惊厥作用

　　布托啡诺的有着抗惊厥作用，其可能机制与独立作用于不同阿片类受体亚型有关或者与GABA和NMDA受体的交互作用有关^[12]。

　　7. 布托啡诺的体内过程

　　肌肉注射后吸收迅速完全，与血浆蛋白结合率65％～90％。在肝内经生物转化后，大部分形成羟基布托啡诺（hydroxybutorphanol）和少量去布托啡（norbutorphanol）（图1）。代谢物大部分随胆汁排出，部分从尿中排出。清除率3.8 L/（kg.min），消除半衰期2.5～3.5小时。

　　此药口服后生物利用度仅5％～17％。最近提出可采用经鼻给药途径，生物利用度可增加到48％～70％。经鼻给药后的血药浓度－时间曲线与静脉注射和肌肉注射后的曲线相似，表明不经过肝脏首过代谢，也不在鼻粘膜代谢。经鼻给药后吸收迅速，15分钟内产生镇痛效应，30～60分钟达峰浓度^[13]。每6小时经鼻给药一次，48小时血浆中药物达稳态浓度，约为2～3 ng/ml^[14]，相当于单次给药的1.8倍。Daniel等人^[1]的研究，在第1天和第6天分别经鼻给予病人2 mg的布托啡诺，并且从第2天到第5天之间，每隔6小时追加2 m g的药量，测定其代谢物浓度水平，去布托啡诺浓度水平很低（Cmax<300 pg/ml），羟基布托啡诺浓度>2 ng/ml。

　　三、布托啡诺的临床应用

　　1．偏头痛和严重头痛

　　在美国，有6％的男性和18％的女性忍受着偏头痛的痛苦。偏头痛治疗有三种：非药物治疗、紧急发作的治疗（终止发作）和预防治疗，布托啡诺为治疗偏头痛的二线用药^[15]。在偏头痛急性发作和严重头痛时，经鼻给予布托啡诺，能快速有效减轻头痛程度，并且其镇静作用也有助于治疗偏头痛^[15，16]。头痛发作时，给予1 mg酒石酸布托啡诺（1喷），如果在30～90分钟内没有充分的缓解，根据需要可追加1 mg。追加剂量根据疼痛缓解的需要每2～4小时给一次，24小时最大量为12喷^[17]。

　　美国研究者就经鼻给予布托啡诺（Stadol NS）治疗急性偏头痛的疗效进行了一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的实验[17]。本研究完成了157例病人，经鼻给予布托啡诺1 mg（n＝107）或者经鼻给予安慰剂（n＝50）。定期监测病人的疼痛缓解程度、疼痛强度、呕心、呕吐和功能影响。布托啡诺组：偏头痛程度在30分钟内从中度、重度减轻为轻度或无痛的病人数有35人（33％），1小时内有50人（47％），6小时内有76人（71％）。相比较，安慰组在各时点疼痛缓解的病人数分别是2（4％）、8（16％）和15（30％）。与安慰组比较，最常见的副作用为头晕（58％比4％）、恶心和/或呕吐（38％比18％），和嗜睡（29％比0％）。研究结论：治疗急性偏头痛，经鼻给予的布托啡诺是有效的镇痛方式。

　　2. 手术后镇痛

　　布托啡诺不同的给药方式均可用于各类手术后镇痛。

　　（1）臂丛给药

　　22名择期行上肢手术的患者被随机分成两组^[3]，接受布托啡诺静注＋盐水臂丛注入（静脉组），或接受布托啡诺臂丛注入＋盐水静注（臂丛组）。在使用连续腋窝臂丛阻滞麻醉的上肢手术后，静脉组和臂丛组，每名患者均连续注入剂量为83.3ug/h的布托啡诺。两组的VAS评分在术后6小时并无区别。从术后9到24小时，静脉组的疼痛评分显著高于臂丛组。得出结论：连续臂丛给布托啡诺的镇痛效果优于连续全身静脉给药。

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