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米卫东^*  靳冰^*

　　氯胺酮具有麻醉、镇痛、遗忘、抗惊厥、神经保护以及诱发精神异常等多项药理作用。关于氯胺酮的作用机理已有多年的研究，但众多的假说未能给予满意的解释。近些年来，大量文献报道氯胺酮具有激动性氨基酸受体亚型－NMDA受体拮抗作用（NMDA receptor antagomism），并对此作用与其药理效应的关系进行了一系列研究。本文将重点讨论这方面的研究进展，并简要回顾其它有关氯胺酮作用机理的论述。

　　一、氯胺酮与阿片受体

　　尽管有一些相反的实验结果，但氯胺酮的阿片受体作用，已得到众多的支持。氯胺酮可竞争性地与放射性标记的阿片受体结合^[1，2]具有明显的立体特异性，其右旋体的阿片受体亲和力约是左旋体的三倍^[1～3]，与两者镇痛强度对比相吻合^[4]。纳洛酮是阿片受体的特异性拮抗药，动物和临床实验中，都观察到它可拮抗氯胺酮的镇痛作用^[2，5，6]但Maurset等^[7]在人体观察到纳洛酮（1.6mg）可完全或部分拮抗哌替啶的镇痛作用，而对氯胺酮（0.3mg/kg）几乎不产生影响。不过，氯胺酮对阿片受体四种亚型的亲和力不同，依次为μ>α>γ>δ。纳洛酮是μ受体特异拮抗剂，对δ和γ受体作用较弱，而对α受体则基本无作用。单凭纳洛酮不能拮抗阈下氯胺酮的镇痛作用，不能排除其具有作用于其它受体亚型的可能。因而，多数作者认为，氯胺酮的镇痛作用至少部分是通过阿片受体来实现的，至于所作用的受体亚型，以及是直接还是间接作用于受体而发挥效应，有待实验和临床进一步研究澄清。

　　二、氯胺酮与其它受体系统

　　中枢去甲肾上腺素受体和5－羟色胺受体的阻断可减弱氯胺酮的镇痛作用^[8]。另外，氯胺酮在中枢可作用于胆碱能M受体^[9]，而中枢抗胆碱酯酶药可拮抗其麻醉作用^[10]，提示这些神经传导系统有参与氯胺酮药理作用的可能。但这些观点尚缺乏充分的实验与临床资料的证实，而且有相反的文献报道。

　　三、氯胺酮与NMDA受体

　　1. NMDA受体复合体  这是中枢激动性氨基酸递质受体三种亚型中的一种，由于它可以被N－甲基门冬氨酸（N－methyl－D－aspartate.NMDA）选择性地激活，故此命名为NMDA受体复合体，简称为NMDA受体。它是由多个受体亚型结合而成的一个复合分子实体（图1）。其中包括由NMDA结合点和PCP结合点（或PCP受体），后者是包括氯胺酮在内的PCP（phencyclidine）样物质作为非竞争性拮抗剂的结合部位^[11]。NMDA受体广泛分布于大脑皮质、丘脑、海马、纹状体以及脊髓，参与中枢兴奋性神经冲动的传导，与机体的疼痛传导、学习记忆、神经细胞的病理损伤以及癫痫、惊厥的发生由密切关系。

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　　2. 氯胺酮的镇痛作用与NMDA受体  谷氨酸与门冬氨酸是激动性氨基酸递质系统的内源性神经递质^[12]，谷氨酸与P物质同时存在于主司伤害刺激传导的C－神经纤维以及它们在脊髓背角的神经末梢内^[13]，外周伤害刺激可能导致肽类与氨基酸类神经递质的联合释放。而NMDA的特异性拮抗剂具有镇痛作用^[14]。Headldy^[16]等在动物实验中观察到，静脉应用能选择性阻断NMDA受体剂量的氯胺酮，可有效地减轻机体对伤害刺激的反映。Maurset等发现右旋氯胺酮对PCP受体的亲和力是左旋体的四倍，同时，他们在人体测得前者的镇痛强度也是后者的四倍，得出NMDA受体介导氯胺酮的镇痛作用的结论^[7]。但另有作者报道，某些具有很强NMDA受体拮抗功能的PCP样物质却无镇痛作用^[6]，故认为，NMDA受体的阻断作用不直接地介导PCP样物质的镇痛效应。这些矛盾的结论谁是谁非，NMDA受体是否参与或在多大程度上参与氯胺酮镇痛作用还有待证实。

　　3. 氯胺酮的麻醉作用与NMDA受体  放射性标记方法显示，NMDA受体在大脑皮质和丘脑分布密度较大^[17]，参与中枢兴奋性冲动的传递。有作者认为，氯胺酮减少感觉冲动向丘脑的投射，是其产生麻醉的机理之一^[18]。在动物实验中，Daniell^[19]观察到MK－801、PCP和氯胺酮三种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在阈下剂量可明显增强不同种类全麻药的作用。三者的作用强度随其对PCP位点的亲和力及对于NMDA受体的阻断能力而依次排列。从而他认为，包括分离麻醉药在内的不同类别的全麻药，皆可能通过阻断中枢NMDA受体而发挥一定的麻醉作用。Yamamura等^[20]在离体实验中，发现氯胺酮阻断50％和100％NMDA受体反应的浓度分别位10～20μM和40～50μM，与在机体实验中达到麻醉状态的药物浓度40μM相吻合，得出NMDA受体阻断与氯胺酮麻醉作用密切相关的结论。然而，Church等^[16]综合分析了一些道理，发现氯胺酮产生麻醉的药物浓度要高出阻断NMDA受体所需浓度10～25倍，认为氯胺酮的NMDA受体阻断作用不是其产生麻醉的直接原因。就目前的实验资料，尚不能肯定或否定NMDA受体阻断是氯胺酮麻醉原理所在。但既然NMDA受体广泛地参与中枢的兴奋性冲动传递，其功能的阻断势必会产生相应的临床作用。

　　4. 氯胺酮的精神反应与NMDA受体  临床实验表明，精神分裂症病人皮层谷氨酸缺乏是精神障碍的重要病理生理因素之一^[22]。PCP样物质几乎皆能诱发人的精神异常，其作用强度与它们的NMDA受体拮抗能力成正比^[16]，说明氯胺酮的NMDA受体拮抗作用很可能是其精神副作用的直接原因。

　　5. 氯胺酮的遗忘作用与NMDA受体  此受体分布于海马，可介导或部分介导代表细胞水平的学习记忆过程的长时程突触增强（LTP）效应^[23]，此受体的拮抗剂，可阻断各种刺激后产生的LTP效应，干扰记忆过程^[24]。另外，NMDA受体还于皮层的信息储存有关^[16]。所以，氯胺酮等PCP样物质阻断NMDA受体，可产生相应的遗忘作用。

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　　6. 氯胺酮的抗惊厥及神经保护作用与NMDA受体  此受体在惊厥发生中起重要作用，其拮抗剂可抑制惊厥反应，PCP样物质的抗惊厥作用强度与其拮抗NMDA受体的能力相对应，已有大量文献报道氯胺酮具有抗惊厥作用，其抗惊厥作用与阻断NMDA受体浓度极接近^[16]。

　　NMDA受体兴奋在多种原因所致神经元损害中占重要位置，氯胺酮阻断此受体，是否具有神经保护作用呢？已有作者根据此推理设计实验，发现氯胺酮于在机体和离体实验中，皆具有较明显的神经保护作用，减轻各种因素所致的神经损伤^[25～27]。

结　语

　　综合文献报道，氯胺酮具有NMDA受体阻断作用已得公认，但此作用在其镇痛、麻醉、健忘、抗惊厥、神经保护以及精神副作用中占有怎样的位置尚难以完全肯定。用以神经生理现象解释氯胺酮复杂的药理作用似乎不能盖全。其中遗忘、抗惊厥、神经保护和精神反应与NMDA受体密切阻断作用时氯胺酮哪些药理作用的神经生理基础，还有大量的工作要做。

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