随着肝脏移植适应证的拓广，肝脏短缺的问题越来越严重,部分肝移植在一定程度上缓解了肝脏短缺的压力，而在临床上，外科医生出于对供体安全的考虑，多数供者只能提供有限体积移植肝脏，即所谓的小体积移植物（smal1-for-size graft），而当部分移植物不能满足机体功能需要时，受体即就会发展为小肝综合征（small-for-size syndrome, SFSS），本文将介绍小肝综合征的定义，发病机制和临床意义。

1  小肝综合征的概念

小肝综合征（smal1-for-size syndrome）是一种可发生在扩大肝切除或减体积肝脏移植后的临床综合征，Felix Dahm等将小肝综合征分为小肝功能障碍（smal1-for-size dysfunction）和小肝功能丧失（smal1-for-size non-function），前者指排除其他疾病包括肝动脉和门脉闭塞，胆汁渗漏，免疫和感染等因素，小肝移植术后一星期连续三天发生胆红素>100μmmol/l，脑病分级为3或4级，小肝脏功能丧失指术后一星期手术失败，即病人需重新移植或患者死亡。

小肝综合征的临床表现术后持续性胆汁淤积，肝脏合成功能迁迟恢复，凝血机制紊乱，门静脉高压，严重者会出现顽固性腹水．持续性的肝脏功能异常将进一步诱发脓毒血症、胃肠出血等并发症，往往导致感染性并发症，病死率很高，其组织学特征为：肝细胞呈气球样变、脂肪变性，胆汁郁积形成胆栓，缺血性斑片状坏死区和增生区并存。

2  活体肝脏移植中小肝综合征的发病因素

小肝综合征的发病机制尚未完全清楚，小肝综合征是否发生取决于多个因素，既包括受体因素，也有供肝的影响，还与手术技术因素有，目前较为认同的发病机制为功能性肝脏体积过小和移植术后持续性门脉高灌注和门脉过度灌注。

2.1  肝脏体积与功能互相关系

临床上，出于对供体安全的考虑，多数供者只能提供有限体积移植肝脏，即所谓的小体积移植物（smal1-for-size graft）。这种供需矛盾是导致小肝综合征发生的重要原因．研究证明，移植物与受体标准肝脏的质量比值同移植物的存活率具有明显的相关性。在人体还没有确切的数据保留多大的肝脏体积才能维持正常的生理功能，研究表明，当残余肝脏体积小于27％时可增加手术后严重功能失调发生率，在大鼠模型中，肝脏剩余10％就能使它生存。目前评价移植肝体积大小的方法主要有二种:移植肝重量与受体体重比（GRWR）和移植肝体积与标准肝体积之比（GV/SLV）。为了便于评价，日本的Urata等建立了用CT估计供肝体积的计算机模型和根据体表面积计算受体标准肝体积（SLV）的公式：SLV=706.2×体表面积（m2）+2.4。如果GV/SLV<30％～40％，或GRWR<0.6％～0.8％，就可以认为是小体积边缘性移植物。原则上，只有供肝体积与受体标准肝体积比率>40％的供肝才适用于成人受体，否则可能发生小肝综合征。Sugawara等的报道表明，比率>40％的受体存活率为96％，而比率<40％的受体存活率只有80％。

2.2  脂肪变性

术前肝活检和了解肝脂肪变性程度是供体术前评价的另一重要内容，因为术前确定供肝的脂肪变性程度对保证供体和受体的安全都很重要，对肝脂肪变性程度的可靠评价必须通过肝活检。但是，肝活检的指征必须严格掌握，供肝脂肪变性的可接受程度仍有争议，一般来说，肝细胞大泡脂肪变性必须小于10％。

2.3  肝脏再生

部分肝移植物和供体剩余肝脏在第一个星期快速再生，三个月后，脏体积可超过原受体标准肝体积达到供体标准肝体积的80％，但机制并不清楚，而从不同受体群体比较可以说明在接受部分肝移植的患者中，肝硬化的患者较非肝硬化患者再生更快，其原因可能由于门静脉流量差异引起的，而在慢性肝脏功能障碍的病人具有更高的门静脉压力，在大鼠模型门脉分流术可以说明门静脉血流和再生间的关系。

2.4  肝脏血流

在部分肝脏移植中，由于供受体的门静脉、肝静脉不匹配和有效血管床的减少，使得移植后的一段时间里门静脉血流增加、压力升高。小体积移植物再灌注后，门静脉的血流和移植物的体积呈负相关，即移植物的体积越小，门静脉的血流越快，门静脉的血流增高状态会一直持续到术后的几个月。研究表明再灌注期第一小时门脉血流量与术后第二天胆红素水平有明显相关性，门静脉压力增高同菌血症、胆汁淤积、凝血酶原时间延长、腹水等小肝综合征的表现呈正相关。预后调查发现，如果再灌注早期门脉血流大于260ml/min·100g，且伴有门静脉压力升高，小移植物的预后往往很差，因而可认为门脉血流增加和门脉高压对移植物具有明显的伤害作用，导致肝窦内皮细胞和Kupffer细胞损伤，释放炎症细胞因子，损伤肝细胞和肝窦内皮细胞，形成恶性循环，影响肝细胞再生。表现为移植肝肝窦超微结构损害、移植物内皮素-1表达上调、血红素氧化酶一1和热休克蛋白70表达下调、血浆一氧化氮浓度下降等。Manal等的研究发现，小体积肝脏移植后，短暂的门静脉压力增高可引起肝窦机械性损伤，导致肝窦间隙肿胀变形、窦间隙内衬细胞间隙增宽，严重情况会出现狄氏间隙的崩解．小体积移植物这种不可逆的内皮细胞损伤促进了肝脏微循环的衰竭。

同门静脉血流增加不同，肝动脉的血流随着移植物的体积而成比例减少。在移植物与受体质量比小于0.6％的情况下，由于门静脉血流的显著增加，肝窦发生严重的充血，肝动脉血液入肝的阻力增大．移植物再灌注早期肝动脉血流仅占全肝血流的10％，并且受热缺血性损伤、急性排斥反应和动脉吻合技术的影响，肝动脉的血流会进一步减少，使得小体积移植物对于缺血性损伤、肝动脉栓塞的反应更为敏感。

肝静脉回流是活体肝脏移植常涉及的问题，动物模型的研究发现，肝静脉回流障碍区域的肝脏只有肝动脉供血，门静脉供血几乎停止，甚至会出现返流情况，这使得该区域肝脏无法发挥功能，临床上证实，淤血区域的肝脏再生能力明显下降，不含肝中静脉的移植物的前段部分的再生明显小于后段，从而妨碍了部分肝脏的再生，使得移植物短期内无法快速达到满足机体要求的体积.

2.5  受体因素

受体移植前身体生理状态对手术预后有非常大的影响，终末期需肝移植的病人各器官机能储备都有一定程度的下降，在这些病人中，门静脉高压和内脏血流淤积使典型症状，这种状况是部分肝移植后门静脉血流过度灌注的潜在原因，在小部分肝移植（GRWR<0.85％）患者当中，相对Child分级A级的患者，B级和C级的患者生存率下降，而在更大块肝移植患者中，两者没有明显差异，在另外的研究表明，在平均GRWR为0.79％肝移植的患者中比较得出，肝硬化患者比非肝硬化患者更易发生SFSS。因此，对情况比较差的病人，移植肝脏体积应该相对放大。

3  手术方式的选择及评价

3.1  肝左叶移植术

最初的成人活体肝移植，都是采用肝左叶。但对于成人受体来说GRWR达不到0.8％，为了增加移植物的体积，Hwang等采用了联合尾状叶的肝左叶移植术，单独的尾状叶只占全肝体积的3％～4％，但联合尾状叶的左半肝，体积能平均增加5.9％。在大多数情况下，肝左叶移植物都能获得中肝静脉，良好的静脉回流有利于移植肝功能恢复和再生。尽管肝左叶移植有成功的经验，但大多数学者仍认为，肝左叶移植物并不能完全满足成人代谢的需要，它只适合那些没有严重肝硬化、病程短或Child分级A级的患者。

3.2  肝右叶移植术

右半肝移植是成人活体肝移植中采用最多的一种形式。右半肝移植只占全肝60％的体积，适用于供受体体重相当，或体重稍小的供者捐肝给体重稍大的受者。若右肝静脉粗大，没有比较大的V段和Ⅷ段的静脉引流至中肝静脉，该供肝适合作右半肝移植物。为了解决供肝不匹配问题，近年来又开展了扩大右半肝移植，即Couinaud肝Ⅳ～Ⅷ段，包括肝中静脉，占全肝65％体积。扩大的右半肝移植后，移植物在肝床的位置类似于尸肝移植，少有移动和旋转。血管重建时，右肝静脉对应右肝静脉吻合，中肝静脉对应中肝静脉或左中肝静脉的整形口作吻合；若有直径>0.5 cm的肝右后下静脉，则以端侧方式吻合于肝后下腔静脉壁上。受体术后最常见的三个并发症是胆漏、血管并发症和原发性移植肝无功能。供体死亡是肝右叶移植最严重的并发症，发生率>1％。

3.3  辅助性原位肝移植术（APOLT）

APOLT最早用于急性肝功能衰竭和代谢性肝病的患者，近年来APOLT也用于解决小体积肝移植。APOLT术后原肝和供肝之间门静脉血流分配和功能竞争是一个尚未解决的问题。另外，移植肝体积大小也是一个关键因素，若体积控制合适，行APOLT后，受体门静脉压力可望下降至正常，同时又可以满足移植肝门静脉血流，有学者认为移植肝GRWR为0.5％左右是合适的。

3.4  肝右外叶移植术

根据Couinaud的肝段分法，肝右外叶移植是指肝脏Ⅵ段和Ⅶ段。近年来，研究发现当肝右叶体积超过全肝体积70％，有72％的右外叶肝体积大于肝左叶体积。因此，供体选择的标准是肝右叶体积占整个供肝体积的70％以上，并且右外叶体积大于左叶，如果右外叶肝体积为40％时，移植也是安全的。肝静脉回流障碍是肝右外叶移植的常见问题，必要时进行肝静脉重建，复杂的手术技术限制了它的应用。

3.5  双肝移植术

为了解决极端的小体积移植物，韩国医疗组积极采用了双肝作为移植物，在20例双肝移植中，14例接受两个左叶，4例接受一个左叶+左外叶，1例接受一左叶和一个右叶，1例为左外叶+右后叶。Tanaka等亦报道1例该类手术，采用右叶加左外叶，分别来自于一对孪生兄弟，双肝叶移植可为供体提供足够体积的肝脏，但该手术具有很大的挑战性，并且多个供体的可行性也是问题。

4  预防小肝综合征的策略：小肝综合征的预防除移植物的选择及体积因素方面外，还有以下几个因素。

4.1  降低门静脉的灌流

由于门静脉高灌注和门脉高压对于小体积肝脏移植物的破坏作用己得到公认，因此降低门静脉灌流和压力也就成了预防小肝综合征的主要手段。Ito Pt等的研究表明，脾动脉结扎（SAL）可使门静脉压力从10～20 mmHg（平均16 mmHg）降低到9～13 mmHg（平均11 mmHg），并且会持续到移植术后的一个星期，实践证明实施SAL患者的预后明显好于那些门脉压力增高而没有实施SAL的患者；当门静脉血流显著升高[pvf>500 mL/（min·g）]或对于脾静脉结扎反应差时，可采用门腔静脉分流，动物实验证明，对于GRWR为0.6％的肝移植物，采用切断门静脉和肠系膜静脉的联系的方法可以有效降低门静脉血流，提高动物的生存率，Takada等进行小体积供肝移植时，将受体门静脉的一支与腔静脉行端侧吻合建立门腔分流，受体门静脉的另一分支和供肝的门静脉吻合，通过门腔分流降低门脉高压，又能保证供肝的足够血流，受体肝功能恢复令人满意。

4.2  流出道重建

足够的血液流出道是维持供肝移植后正常功能必不可少的条件，因此，必须保证供吻合的肝静脉有足够的口径和长度，流出道血流受阻将严重影响移植物的功能，在不含肝中静脉的右叶活体肝脏移植中，重建前段流出道有助于减少小肝综合征，日本的Kubota等报道，当夹闭肝中静脉分支和肝动脉时，观察右肝前段的颜色变化，若发现其变苍白的范围超过1/2，就是重建肝中静脉的指征。右肝下静脉直径>5mm时，也应该重建，因为肝中静脉的引流范围主要是肝正中线右侧的肝血流，因此其对肝中线左侧的引流作用很有限。另外，采用不包括肝中静脉干的右半肝，如果不重建肝中静脉，移植后会引起肝中线右侧附近的肝段（v5和V8）淤血。相应地，重建肝中静脉就能有效减少肝静脉淤血的区域。

4.3  缺血预处理

实施扩大肝脏切除前进行短暂缺血预处理，可使肝脏耐受接下来更长时间的缺血性损伤，对残余肝脏具有明显的保护作用，研究发现缺血预处理对于活体肝移植中的小体积移植物也具有保护作用，该方法可以保持肝的微循环，减少KuPffer细胞的活化，促进肝细胞生长因子的产生，使移植物的炎症反应减轻，早期进入肝细胞再生周期，同时手术时避免热缺血，减少冷缺血时间和早期给予抗排斥治疗也是提高小体积移植物生存率的主要措施。

5  小结

小肝综合征是一种与部分肝移植的相关的疾病，但目前对小肝综合征的定义和分析并没有统一的规定，尽管临床上的一些研究数据能让在一定程度上认识小肝综合征的本质，但其分子机制并不明了，因此，对于小肝综合征发病机制的不断研究，产生更多而且有效的治疗策略，对进一步提高活体肝脏移植患者的生存率十分必要。