1  瑞芬太尼理化性质及镇痛机理

瑞芬太尼（REM）是一种哌啶衍生物，其化学名称为3－[4－甲氧羰基－4－（1－丙酰苯胺）－1－哌啶]丙酸甲酯，分子量为413，pKa7.07，是一种亲脂性的新型芬太尼衍生物，其商品名为Ultiva，由英国Glaxo Wellcome制药有限公司开发，于1996年8月首次在德国上市，2003年由湖北宜昌人福药业有限责任公司生产的国产瑞芬太尼上市。受体亲和研究表明：REM与µ受体有很强的亲和力，而对δ受体和κ受体亲和力较弱，与其它非阿片受体结合极少.REM的镇痛作用主要是兴奋µ₁受体，从突前抑制兴奋性神经介质的释放，同时使突触后膜超极化，从而阻碍痛觉的传导。REM可以被选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮竞争性拮抗。REM是干粉制剂，使用时可以用乳酸林格氏液或5%葡萄糖稀释，配制成25ug/ml或50ug/ml后静脉输注。由于REM制剂含有载体甘氨酸，甘氨酸是一种抑制性神经介质，故不能用于硬膜外腔或蛛网膜下腔。研究结果表明：手术中较大剂量的瑞芬太尼会增加手术后疼痛和吗啡需要量，提示瑞芬太尼会导致快速阿片耐受和痛觉过敏。麻醉过程中辅助应用小剂量氯胺酮可以显著减少手术中瑞芬太尼用量以及术后吗啡需要量，提示可以应用小剂量氯胺酮预防瑞芬太尼所致痛觉过敏，也提示N-甲基－d－天冬氨酸参与了疼痛增敏过程。

2  瑞芬太尼药代动力学

REM与其它哌啶衍生物的结构非常相似，但它含有一个酯链，使它的药代动力学过程不同于其它阿片类药，它主要经血液和组织中的非特异性酯酶丙醇酸甲酯水解代谢，与其他阿片类不同的是N－酰基端存在酯键，是血浆及组织中广泛存在的非特异性酯酶水解的特定部位，代谢基本不受血浆胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）及抗胆碱酯酶药物（如新斯的明）的影响，同时也不影响其它受酶类代谢药物如艾司洛尔、琥珀胆碱等的分解。红细胞是REM主要的代谢场所，由非特异性酯酶水解为羧酸代谢产物－雷米芬太尼酸（GI90291），其对µ受体、δ受体和κ受体均有很弱的亲和力，但其药效仅仅为REM的1/300～1/4600，半衰期90～120分钟，80％以上由肾脏排泄。

    REM的稳态分布容积（30L）与阿芬太尼（28L）相似，比较而言，芬太尼的分布容积为280 L，差不多是瑞芬太尼与阿芬太尼的10倍。而且，与阿芬太尼相似，瑞芬太尼的PKa远小于生理PH值，因此瑞芬太尼与阿芬太尼分子50％以上以非离子形式进入循环，非离子形式药物的脂溶性是离子形式的1000～10000倍，结果瑞芬太尼与阿芬太尼可以迅速通过血脑屏障，使血浆－效应室浓度快速平衡，静脉注射REM后，它迅速经循环到达脑，达到血－脑平衡时间短（1min），不在肺发生首过效应。

    瑞芬太尼的代谢非常广泛，它的清除非常快速（3-4L/min，或者是肝血流的3～4倍），不依赖于肝、肾功能。肝脏疾病和肝血流变化、肾功能不全等不影响REM的药代动力学，Dershwitz等比较了肝衰病人与健康人的清除率及分布容积，发现两者并无明显差异。令人感兴趣的是，在肝移植的无肝期间，瑞芬太尼的清除率还是无变化，但是肝功能不全病人对REM引起的呼吸抑制作用更加敏感，可使每分钟通气量下降50%以上。Hoke等对肾衰病人与健康志愿者连续输注4小时后瑞芬太尼的药代动力学进行比较，发现健康者清除率为34.2ml/kg/min，而肾衰病人为36.0ml/kg/min，无统计学差异，并且瑞芬太尼的分布容积也不受肾衰的影响，但其代谢产物GI90291的t1/2B在肾衰病人则明显延长，在体内积聚达一定程度可能发挥阿片类的临床效应，但临床报道REM对严重肾病患者呼吸抑制则与正常人无差异，表明对该类病人使用雷米芬太尼是安全的。而其代谢物是否会对肾衰患者有蓄积作用，有待进一步研究。相反，阿芬太尼、芬太尼或苏芬太尼的终末清除是依赖于肝脏的生物转化与肾脏的分泌。尽管它们有着相似的分布容积，但阿芬太尼的清除率为0.2～0.5L/min，是瑞芬太尼的1/10。结果，阿芬太尼与瑞芬太尼的终末半衰期分别是90分钟与9分钟。

    瑞芬太尼的持续输注半衰期始终保持较短的时间（3.2min），即使长时间输注（>8小时）仍不变。瑞芬太尼的这种重要临床特性有别于其它的哌啶衍生物，其它的哌啶衍生物是高度依赖于输注时间的。例如，阿芬太尼与芬太尼持续输注3小时，它们的持续输注半衰期分别是47.3分钟与180分钟。

    瑞芬太尼的这种较短的持续输注半衰期是它独一无二的药代学特性。由于它的相对较小的分布容积与通过非特异性酯酶快速清除的特性，使它在外周组织的蓄积非常有限。相反，芬太尼随着输注时间的延长，会在外周组织大量蓄积，停止输注后，外周组织的芬太尼再次进入中央室。苏芬太尼在外周组织也有明显的分布，并且清除率依赖于肝脏的生物转化。

    瑞芬太尼的药代动力学对一定的年龄范围（2岁～65岁病人）与其它共存的条件如肥胖等无影响。对老龄患者（>65岁），瑞芬太尼的清除率大约减少25％～50％。另外，在老龄患者中，其血浆－效应室浓度达到平衡的时间延长。

    在小儿中，芬太尼，阿芬太尼与苏芬太尼的分布容积增加，清除率下降，实际上，需要较高的负荷剂量，但消除半衰期延长。而瑞芬太尼对小儿表现出分布容积及清除率均升高。结果，其消除半衰期在该年龄组保持不变。

    对于病态肥胖患者，瑞芬太尼的中央清除率和稳态分布容积都明显减少，Egan等认为瑞芬太尼的剂量使用范围应根据标准体重计算会更有临床意义，而不应根据实际体重。

    尽管REM脂溶性相对于其它阿片类药要小，但静注后仍容易通过胎盘，在静注REM0.1ug/（kg.min）和硬膜外用芬太尼100ug对比研究中显示对新生儿Apgar评分没有明显差异.胎儿动静脉REM比例仅仅0.29，提示药物在胎儿体内迅速代谢，因此无长时间呼吸抑制和镇静作用，对新生儿及早产儿仍属安全。因此，用瑞芬太尼给产妇提供自控镇痛可能是一种有效的药物。

3  REM的药效动力学特点

3.1  REM的作用强度

REM的镇痛效价与芬太尼相似，大约是阿芬太尼的20～30倍，其镇痛强度与剂量有关。Jhaver等报告REM引起意识消失的ED50为12mg/kg，EC50为53.8mg/kg，而阿芬太尼ED50为176ug/kg，说明REM的镇痛强度是阿芬太尼的20～30倍。在成人REM消除手术反应的ED50为0.52ug/（kg.min）。在吸入66%N2O时REM消除手术反应的ED50为0.1µg/（kg.min），ED80为0.5µg/（kg.min）。Reve等报道REM与吸入麻醉药一起使用，血药浓度大于5～8ng/ml，相当于0.2～1µg/（kg.min），能提供适度的镇痛。

3.2  药物相互作用

3.2.1  瑞芬太尼与吸入麻醉药

吸入麻醉药的最低有效肺泡浓度（MAC）是指吸入麻醉时，50%患者对有害刺激不发生体动反应的肺泡浓度。阿片类药对有害应激反应的调制机制主要位于脑干与脊髓水平。研究表明瑞芬太尼与吸入麻醉药药有协同作用，可降低吸入麻醉药最低肺泡浓度。其它阿片类药亦可呈剂量依赖性的减少吸入麻醉药浓度，吸入麻醉药被减少的程度称为阿片类药的抑制MAC（MAC-suppressing），一般以某种吸入麻醉药的MAC被减少的百分数表示。阿片类药的MAC-suppressing特性在报道中也经常以减少一定吸入麻醉药的MAC百分数时的血浆浓度（ng/ml）表示。为了使MAC-suppressing数据在临床上实用，就必需知道注射速度（ug/kg.min）与必要的输注时间，从而建立阿片类药的既定的血浓度。Glass等的研究数据表明瑞芬太尼的输注速率为0.1ug/kg.min时能使血浓度达到2.0～2.5ng/ml，增加输注速率0.1ug/kg.min就能使瑞芬太尼的血浓度上升2.0～2.5ng/ml。一旦输注速率改变就会快速转变效应室浓度，5分钟能使效应室浓度达到新的平衡。

    Lang等发现瑞芬太尼血浓度达到1.37 ng/ml，能使异氟醚的MAC下降50%。应用上述Glass的数据，静脉输注瑞芬太尼0.05～0.07ug/kg.min5分钟就能达到这个血浓度。瑞芬太尼对所有吸入麻醉药都能产生相似的MAC-suppressing效应，比如：Song与White发现瑞芬太尼的输注速率0.07±0.03ug/kg.min能减少地氟醚浓度42％。

    阿片类药的MAC-suppressing效应可以用来比较它们的效价。瑞芬太尼的血浓度达到1.3ng/ml时，异氟烷（isoflurane）的MAC可减少至50％左右，当瑞芬太尼的浓度达到8～12ng/ml时，MAC的减少达到最低谷（85％），在插管后，可将瑞芬太尼的剂量调节至0.25～0.4µg.kg^-1.min^-1，使MAC减少至最大极限。McEwan等发现异氟醚MAC减少50%时的芬太尼的血浆浓度是1.67ng/ml。阿芬太尼降低异氟醚的MAC50%的血浆浓度为28.8ng/ml。这些数据表明瑞芬太尼的效价比芬太尼相对要高，在减少吸入麻醉药MAC的能力方面，瑞芬太尼比芬太尼更具潜力。

在瑞芬太尼起初输注速率的一定范围内，稍微增加输注速度能引起MAC大幅度改变，但超过一定输注范围后，即使大幅度加大瑞芬太尼的输注速度也只能使MAC改变轻微，呈现出瑞芬太尼的“封顶效应”。比如，瑞芬太尼的血浓度从0增加到3 ng/ml，异氟醚的MAC减少66％，然而其血浆浓度从3增加到6ng/ml，异氟醚的MAC减少11％。瑞芬太尼血浓度32 ng/ml时也只能降低异氟醚MAC91％。而芬太尼减少异氟醚50%MAC的血浆浓度为0.5～1.7ng/ml，阿芬太尼为29ng/ml，同样都具有封顶效应。

适用于TCI系统的理想镇痛药应该具备的条件是：（1）在血液与效应室之间的转运非常迅速；（2）停药后药物浓度迅速下降，达到病人快速清醒和不抑制呼吸的水平；而阿片类药持续输注较间断给药的益处在于：（1）减少总用药量；（2）血流动力学稳定；（3）减少副作用；（4）减少追加；（5）意识恢复迅速。而瑞芬太尼药理学特性基本能满足这些临床要求，此外，Minto等亦研究了年龄、性别对瑞芬太尼药代动力学及药效学的影响时，比较了单一药动学模式（simple pharmacokinetic Model）与特异性协同变量（如性别、年龄、体重等）复合药动学模式（Complex Pharmacokinetic Model），以及使用非线性混合效应模型法发现瑞芬太尼的药代动力学更加符合三室模型，年龄与体重是有显著意义的复合因素，而性别对药代动力学及药效学无影响，同时得出体重均衡模型（weight-proportional model）的药代学参数为:v1（中央室）=0.0668L/kg，v2（快速分布室）=0.124 L/kg，v3（慢分布室）=0.0655 L/kg，cl1=0.034 L/kg /min，Cl2（快速分布清除率）= 0.0242L/kg /min，cl3（慢分布清除率）=0.000893L/min，使得瑞芬太尼的TCI的临床应用得以实现。而Helmer等比较了阿芬太尼与芬太尼的药代动力学研究表明阿芬太尼血浆浓度消除快速，但消除半衰期随年龄增长而增长；Hudson等亦认为两者的稳态分布容积及消除半衰期与年龄有关；Lehmann等发现苏芬太尼药代学参数与年龄无关，但其随着输注时间延长，血浆浓度降低50％所需时间也延长，而且其分布容积及消除半衰期明显大于瑞芬太尼。而瑞芬太尼独特的代谢机制－被非特异性的水解酶持续水解，能快速起效及快速消除，即使持续输入长达10小时，其持续输注后半衰期始终不变。因此，在芬太尼家族中，瑞芬太尼最适合靶控输注麻醉。目前，瑞芬太尼TCI给药系统亦采纳了Minto药动学模型。

4.3  瑞芬太尼的血浆靶控与效应室靶控

目前，临床上瑞芬太尼TCI以血浆浓度靶控还是以效应室浓度靶控以及其安全性和有效性的异同，尚未定论。由于瑞芬太尼输注过快可能导致心动过缓的发生，采用血浆浓度靶控，可使血药浓度缓慢上升而避免副作用的发生，所以瑞芬太尼TCI的临床应用上大多采用血浆浓度靶控。但理论上靶控效应室输注更为精确由于药物的作用部位在效应室，血药浓度与药效并不平行，血浆与效应室平衡需要一定的时间，存在滞后现象（hysteresis），滞后速率取决于药效学参数Keo（药物从效应室向中央室转运的速率常数），瑞芬太尼的Keo为1.14min。因此，血浆靶控对消除术中的恶性刺激不如效应室靶控快速。

    自shafer等与jacobs等发表靶控效应室浓度输注的计算方式以来，许多学者探索这种输注方式所带来的优势，目前异丙酚效应室靶控方式的研究颇多，而对瑞芬太尼的效应室靶控研究极少。易杰等用两种靶控方法对44例腹腔镜胆囊切除术患者进行比较，发现瑞芬太尼的两种靶控输注均可达到满意的麻醉效果，但靶控效应室诱导时间更短，且无明显心血管副作用，说明了瑞芬太尼效应室靶控的可行性。shafer等在说明靶血浆和靶效应部位浓度的区别时指出：在靶效应部位浓度时，可见与药效时段一致的效应部位浓度上升得更快，并与外科刺激时段对应的更精确。因此，有的学者认为以效应室浓度比血药浓度作为目标浓度更符合实际。

5  结语

综上所述，瑞芬太尼的药代动力学具有独特的特点：起效迅速，消除快，无蓄积。药效学上具有镇痛完善，临床应用时能减少吸入麻醉药及静脉麻醉药的用量。应用方法上大多采用静脉持续输注及血浆靶控的方式，其效应室靶控输注尚不普及，故无法对术中有害应激作出快速反应。而且，目前国内外对瑞芬太尼与异丙酚联合效应室靶控时浓度匹配的相关性尚无报道，对两者联合效应室靶控时如何取长补短，使其达到最佳应用且对病人生理干扰小、术后恢复快的目的有待进一步研究。