ABSTRACT

Erythropoietin (EPO) is a factor of neuroprotection and nutrition. EPO and EPO receptor (EPOR) are expressed in neuron, astrocyte, oligodendrocyte, microglia and even vascular endothelial cells. The brain injury induced by hypoxia and ischemia activate hypoxia inducible factor-1, and the latter induces EPO to excrete and express. Then the binding EPO and EPOR cause the downstream factors to cascade reaction. Some experiments and clinic practices had confirmed that recombinant human erythropoietin protects brain from hypoxia and ischemia diseases.

    Key Words: Erythropoietin, Hypoxia, brain injury

     造血生长因子促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）是一种糖蛋白，主要功能是影响造血系统功能，促进红细胞的生成，提高机体血红蛋白的浓度，改善机体的携氧能力增强人体耐力。近年来发现大脑也可分泌和表达EPO。EPO在神经系统表现出的脑保护作用越来越受到人们的重视，本文就其在缺氧性脑损伤中的研究进展进行综述。

    1.  EPO和EPOR在脑中的表达

    迄今为止，研究者发现在啮齿类和人类的脑组织中广泛分布着EPO和EPO受体（EPOR）。Springborg等^[1]对比了动脉瘤蛛网膜下腔出血患者血清和脑脊液EPO值，发现二者没有相关性，与血脑屏障的完整性无关，认为脑脊液中的EPO由神经系统分泌。

    2002年日本学者Sugawa等^[6]研究EPO对神经胶质细胞生长的影响，发现在少突胶质细胞中也有EPO和EPOR的表达。至此，可普遍认为神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞都可表达EPO和EPOR，即上述细胞可以自分泌或者旁分泌EPO，细胞存在的EPOR也可对EPO的刺激产生反应，因此，EPO在脑内具有重要作用。

    另外，EPO不仅存在于脑细胞中，Yamaji等^[7]研究脑内的毛细血管内皮细胞，用RT－PCR方法也证实了EPOR mRNA的表达。近年来关于EPO和EPOR在脊髓的研究也很多见。EPO作为一全身性的细胞保护因子，将日益受到研究者的重视。

    2.  EPO和EPOR表达

    缺氧性脑损伤可能诱发EPO和EPOR的表达。Prass等^[8]对研究小鼠进行不同时间的缺氧处理，检测到低氧诱发因子-1（Hypoxia inducible factor-1, HIF-1）表达增强，相应的EPO转录也增加，认为EPO是缺血预处理保护的基本中间物质。目前广泛认为组织低氧可引起HIF－1激活，后者可以促进EPO的合成^[9]，脑源性EPO可保护对缺氧损伤最敏感的神经元细胞。

    Marti 等^[2]在1％O₂中孵育星形胶质细胞，用定量的逆转录酶聚式反应方法，研究认为随时间延长EPO mRNA积聚呈现大于百倍的趋势，说明缺氧可诱导脑内EPO的表达。Chin等^[4]研究人类的EPOR转基因小鼠，发现贫血性的应激可诱导脑中转基因和内生性EPOR基因表达，缺氧可诱导培养的神经元细胞EPO表达和EPO的敏感性增加。他们根据红系祖细胞促红细胞生成作用而表现出高水平EPOR，以及该生成作用直接源于EPO刺激的反应性的研究结果说明，EPO和EPOR的神经保护作用需要两种分子学原理基础：由缺氧引起的EPO产物的增多，和EPO敏感度增加导致的神经元细胞表达EPOR的提高。

    当然，EPO不仅被缺氧诱导，而且可以被低血糖和氧化应激所诱导，可保护机体免受多种刺激如脑缺血、机械损伤、兴奋性毒性和炎症等的伤害。

    3.  EPO具有脑保护作用

    很多脑急性病症如缺血性中风、脑创伤、神经系炎症及神经退化性疾病等的临床治疗的最终目标都是尽可能地达到脑保护。脑保护，顾名思义，可以定义为脑组织为维持细胞间最大可能的脑功能完整性而表现出的保护能力^[10]。EPO是脑中受缺氧诱发而产生的内源性造血生长因子，它所呈现的脑保护作用具有广阔的研究前景。

    Yu等^[11]研究显示，无EPO受体的小鼠表现出严重的贫血和心脏发育缺陷，脑内有大面积的凋亡，小鼠平均死于胚胎发育的13.5天，而有EPOR的神经元在缺氧条件下，EPO表达增多，EPOR也以十倍的量增加，大大提高了细胞的存活率，凋亡也相应大为减少。EPOR是细胞表面特异性受体，从属于细胞因子－1型受体家族，EPO通过与EPOR结合而发挥作用。但EPOR没有内源性激酶活性，它形成二聚体才能与配体结合，完成Jak2相关的受体自磷酸化作用，最终激活一些下游信号的级联反应。

    目前认为EPO的神经保护作用主要体现在抗凋亡作用^{[11, 12, 13]}、抗氧化作用^{[14, 15]}、抗炎症作用 ^[16]和维持脑血管结构和功能正常^[17]， EPO也可维持脑血流正常、促进脑血管新生。

    4.  rHuEPO对缺氧性脑损伤脑保护作用的研究和临床应用

    很多研究结果认为EPO可为神经系统疾病在体或离体动物模型提供脑保护效应，缺氧引起的脑中风是最常见的疾病，有关此方面的研究也较多见。Lewczuk 等^[18]给培养5天的乳鼠海马神经元细胞在缺氧开始时加入rHuEPO，结果显示神经元死亡率显著下降，首次证实应用EPO可以显著减少缺氧诱发的神经元的死亡。Aluclu 等^[19]采用大脑中动脉管腔内丝线缝合的方式造成大鼠脑缺血，2小时后血管再通，腹腔内注射rHuEPO，发现rHuEPO组比对照组缺血面积显著减少，说明EPO可减少实验鼠脑缺血面积，对脑缺血有保护作用。

    EPO在一些可以引起继发性脑缺血改变的动物模型的研究中也展示出重大作用。蛛网膜下腔出血常不可避免出现脑血管痉挛导致脑缺血，Alafaci等^[20]制作兔蛛网膜下腔出血模型，给动物腹腔注射rHuEPO，结果发现给药组动物脑脊液中EPO值升高，基底动脉血管痉挛得到明显减轻，皮层坏死的神经元细胞数目也显著减少，神经功能评分和预后都比对照组好。另外，EPO对动物模型的脑室内出血^[21]、外伤性脑损伤^[22]、脊柱损伤^[23]等所继发的脑缺血也表现出脑保护作用。

    EPO对于急性病症引起的慢性神经变性性损伤也有治疗作用。Yatsiv等^[24]制作大鼠、小鼠实验性急性脑闭合性损伤模型，观察恢复期动物的认知水平比不用药组有明显改善。Lu等^[22]在大鼠脑外伤后开始注射rHuEPO，认为用药组动物的空间记忆能力和新合成神经元的数目都比非用药组大大改善。 Siren等^[25]在小鼠4周龄时把其顶叶皮层单边分离造成急性脑损伤，同时给其注射rHuEPO，2周后开始观察小鼠的行为、认知功能，直至小鼠成年，rHuEPO组与对照组比较显示出明显的脑保护效果。

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