Toll样受体属于认别不同病原体相关分子模式的模式识别受体超家族。它们有广泛的功能，包括调节果蝇胚胎背胎背腹极性形成，防止果蝇真菌感染。从1997年起到现在已发现与果蝇Toll受体家族相似的哺乳动物11个成员。

TLRs结构包含一个富含亮氨酸重复序列的胞外域和一个IL-1受体类似的胞内部份（TIR域）。TLR4（所谓的内毒素受体）认别存在于G-菌表面的LPS，同时认别内源性配体如HSP60和HSP70；TLR2认别肽聚糖（PGN），棒酸（LTA）和细菌脂蛋白（BLP）以及真菌的zymosan；TLR3认别双链RNA（dsRNA）病毒；TLR5认别细菌的鞭毛；TLR9在认别细菌非甲基化CpG DNA。

TLRs具有联接天然免疫和获得性免疫系统重要的作用。TLRs激活触发单核细胞和巨噬细胞非特异应答。另外，也发现TLRs在未成熟的DCs能触发他们成熟。这种方式，通过TLR激活成熟的DC刺激说获得性的免疫应答。

1  TLRs信号转导通路

①MyD88依赖性通路

是所有Toll和IL-1家族共有的信号通路。包括4种必需的成分：MyD88、TOLLIP （Toll-interacting protein）、IRAK（IL-1 receptor–associated kinase）和TRAF6（TNF-receptor-associated factor 6）。通过两条远端信号通路激活JNK和NF-ΚB，诱导不同的宿主防御基因表达，包括炎性因子、趋化因子、主要组织相容性复合物和共刺激分子。

TLR4研究得最广泛，以TLR4为例。TLR4形成稳定的簇（受体颗粒），募集接头子分子——MD-2。MD-2缺失的鼠与TLR4突变与TLR4缺失的鼠一样对LPS诱导的休克耐受，在G-菌败血症休克中，血清中含有大量LPS结合蛋白（LBP）结合的循环LPS。这复合物然后被CD14识别，使LPS诱导的信号易于转导。CD-2以复合物的形式与TLR4给合，过剩时分泌能血清中。当与细胞表面TLR4结合后，LPS通过未知的机制迅速内在化。作为核心信号通路，髓样分化因子88（MyD88）起中心作用，MyD88通过他们的TLR域与TLRs 受体相互作用。MyD88缺失鼠对LPS无反应，而MyD88缺失的巨噬细胞对PGN和脂蛋白（TLR2配体），或CpG DNA（TLR9）配体无反应，另一方面，MyD88缺失鼠对金黄色葡萄球菌感染高度敏感，MyD88缺失鼠调节LPS诱导的炎性反应动力学。NF-κB和c-Jun N 端激酶的激活延迟。如果这种分子在LPS调节的信号转导中起中心作用，它将代表将来治疗的替在焦点。

激活的MyD88募集含有丝苏氨基酸激酶（IRAK）的死亡域。IRAK家族含有IRAK-1,2,4,和M isoform。很明显IRAK-4-缺失鼠对LPS诱导的促炎刺激无反应，而IRAK-1缺失鼠对LPS诱导的炎性反应表现部分减弱。磷酸化的IRAK与肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）相关联，导致NF-κB和丝裂源激活的蛋白激酶（MAKP）。

②MyD88非依赖性通路

TIRAP/Mal特异调节TLR2和TLR4的MyD88依赖性通路中第二种含TIR域的接头子。在TLR3和TLR4介导的信号通路上，存在一条MyD88非依赖性通路，由含TIR域的接头子TRIF调节，通过TBK1和IKKε/IKKi激活IRF-3。TIRAP/Mal优势阴性形式干扰TLR4而不干扰TLR9介导的NF-kB激活。Yamamoto等研究表明MyD88和TRIF缺失鼠表现为TLR4介导NF-kB激活完全丧失。这些分子可能代表将来TLR-介导的信号转导通路调节的治疗靶点。

2．在败血症和系统性炎性反应综合征中的TLRs

大多数支持TLR介导的信号转导通路中作用的证据来自大鼠研究。现在已知TLR4的激活发生于系统性炎性反应综合征（SIRS）。给可溶的硫酸肝素和弹性蛋白酶后，SIRS的发生依赖于TLR4。Johnson等证明外源性大分子作用于TLRs能导致SIRS的发生。

在人类，从败血症病人中分离出来的单核细胞TLR2和4水平上调。Takeuchi等表明多种微生物引起的急性败血症模型中，TLR2和4mRNA和TLR4蛋白水平早期上调与死亡率增加相关。TLR4过分表达的转基因鼠对LPS更敏感。 缺乏TLR4基因，LPS诱导的致死性降低，但宿主对G-菌感染更敏感。TLR2和MyD88敲除鼠表现为对葡萄球菌感染的易感性增加。另外，MyD88缺失的鼠对多种微生物败血症感染抵抗。这发现提示了激活G-和G+菌的受体激活的共同TLR4/TLR2信号通路。但TLR4，2和TLR4/2缺失的鼠并不能提高实验性的多种微生物败血症的存活率。

下游通路基因改变的临床意义已由Picard等得到证明，最近描述再发严重的化脓性细菌感染的3例不相关小孩。他们证明这些小孩缺乏人类TLR-IRAK信号转导通路导致对化脓性细菌易感性增加。但是，这种缺陷与抗其他大多数病原体有关。

这种预测病人对感染个体易感性的能力代表巨大的治疗能力. 如果我们逐渐理解单核苷酸的多态性及微点阵技术，可以预测，在病人手术前做一次测试，可以确定病人对感染的易感性，因此能进行预防性治疗。

对细菌细胞壁成份耐受代表感染时获得性宿反应。耐受可能导致败血症时的严重的免疫抑制，在耐受产生中TLR通路的作用有些矛盾。证明TLR2,4,5,7,9配体存在同源耐受和异源耐受现象。在耐受中存在大量的胞内机制，在暴露于低剂量的细菌脂蛋白细胞表面TLR2表达下调。研究证明在LPS诱导的忍耐中募集MyD88到TLR4减少。最新发现的机制包括IRAK-1和IRAK-M下调以及减少IRAK同源异型蛋白和MyD88共区域化。

最近发现TLR4和MD-2在循环中存在可溶的形式。可溶的TLR4减弱LPS诱导的在体NF-kB激活。Pugin证明可溶的MD-2水平在败血病病人血浆、小便、肺水肿液体中增加。在暴发性肝衰鼠模型MD-2转录上调与肝素化的LPS敏感性增加有关。同样，严重损伤第二次打击后过度的TLR4再激活可能导致多器官功能衰竭。

另外，研究表明一种high-mobility group box 1（HMGB1）蛋白结合TLR2和TLR4。分泌的HMGN1蛋白作用像细胞因子，治疗给予HMGB1蛋白拮抗剂能挽救患致死性败血症的鼠。因此，HMGB1与TLR2和TLR4相互作用可能说明HMGB1能产生炎性反应并加剧败血症的致死性。

3  在胃肠道中的TLRs

在正常情况下，肠道上皮强表达TLR3和TLR5，弱表达TLR4和TLR2。Rakoff-Nahoum证明在上皮细胞表面共生菌和TLRs相互作用是维持肠道上皮稳态和保护肠道上皮抗损伤的关键。

    在溃疡性结肠炎（UC）和克隆氏病（CD），TLR4表达上调，相反，在活动的UC中TLR3表达下调而在不活动的CD则不下调。但TLR2和TLR5水平没有变化。最近在实验性鼠模型研究发现，TLR4/MD-2和CD14主要表达在远端结肠，而TLR2主要表达在近侧结肠。这就是所谓结肠炎中的TLR区室化。

    Nod2，结构上类似TLRs，也与胞内LPS识别有关。Nod2，TLR4（Asp299Gly），TLR9突变易患CD。Asp299Gly Thr399Ile TLR4突变与UC的高发生率有关。

    Lodes报道TLR5激动剂，Flagellin是CD主要抗原。尽管TLR5主要位于结肠细胞株基底侧，但它主要位于回肠上皮细胞顶端。TLR5表达在肠道内皮细胞引起局部免疫反应和系统性血管反应。

    一些研究指出TLR能识别幽门螺旋杆菌（是慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌有关），在胃上皮细胞株TLR4 mRNA水平可被幽门螺旋杆菌上调，但是，幽门螺旋杆菌引起细胞因子产生与TLR4激活有关。另外，幽门螺旋杆菌相关的鞭毛蛋白躲避TLR5，这可能是其有能在宿主生存的特性的原因。

4  TLRs血管和心脏手术疾病中的作用

    肺炎衣原体感染与动脉粥样硬化斑发生有关。肺炎衣原体引起动脉粥样硬化实验模型和外周血管病人血清中HSP60升高。动脉粥样硬化病人和临界高血压病人HSP60升高。大量研究表明腹主动脉瘤病人血管壁存在肺炎衣原体，这些发现提示HSP60与早期心血管病相关。

    TLR4识别细菌和肺炎衣原体来源的HSP60。肺炎衣原体诱导人类血管平滑肌细胞增生。这作用通过TLR4激活p44/p42 MAPK产生。另外，动脉粥样硬化斑与正常血管壁相比TLR4上调。TLR4多态性也与动脉粥样硬化斑发生有关。最新证据表明临床上TLR4多态性也与抗动脉粥样硬化药的保护作用有关。Kiechl证明不管是纯合子或杂合子Asp299Gly TLR4等位基因，均与颈动脉动脉粥样硬化和颈总动脉内膜中层较小的厚度有关。另外，TLR4多态性与急性冠状动脉事件减少有关。但是，TLR4多态性与中风发作减少无关。最近报道TLR2与颈动脉粥样化斑块有关，特别是与易脆的斑块有关。因此，这些发现提示获得性及天然免疫应答与动脉粥样化形成有关，而且可能应用这些机制治疗动脉粥样化。

    Frantz表明TLR4在坏死的和有活力的心肌膜边缘表达增加。冠脉搭桥术后两天循环的单核细胞的TLR2和TLR4水平增加，相反，TLR2似乎有保护作用，TLR2减少心肌的氧化应激相关的NF-kB激活。另外，TLR2与心肌梗塞后心室重塑有关。

5  在移植中的TLR2

    DC在移植后移植物排斥反应中起重要作用。这方面TLR信号转导的作用已有研究。Hemmi表明在此MyD88缺失鼠不发生轻微的抗原不配的急性排斥反应。实验室观察到与引流淋巴结成熟DC数目减少有关。肝移植后缺血再灌注损伤研究表明在肝移植后6～12小时TLR2，CD14和LBP水平增加。TLR4缺失肝缺血再灌注损伤减轻。与此研究一致TLR4多态性与肺移植后急性排异反应下降有关。至于心脏移植，同种异体移植物内皮功能失调与外周血淋巴细胞TLR4水平升高有关。内皮功能失调是心脏移植后慢性排异反应的早期指征。这些资料证明了TLR通路与器官排异及肝移植后缺血再灌注损伤有关。

结语

    TLR受体识别存在于微生物中的特异的分子模式，然后调节天然和和获得性免疫的活化。当前不清楚TLR激活的网络作用对宿主的作用是有利还是有害。虽然TLR4缺失增加G-菌败血症，但是又具有抗内毒素诱导的败血症。同样，TLR缺失的鼠对金葡菌较野生型鼠易感染。在人类，TLR4的多态性与G-菌败血症增加相关，但对选择性的配体和吸入的LPS炎性反应降低。同样，TLR2多态性的病人增加金葡菌感染的生命危险。这些资料提示缺乏TLR信号转导在细菌感染方面对宿主有害。整个细菌理论上可能有除激活TLR外的其他模式识别受体。这些受体可能干扰TLR信号转导过程或者触发不同的效应分子产物，导致产生不同的细胞因子。

    TLR触发的信号转导通路的复杂性已有广泛认识。一些研究已注意到炎性反应和凋亡通路的关系。凋亡通路可被TNF家族如Fas，TNF受体1，或TNF相关的凋亡诱导的配体受体等激活。凋亡级联在募集接触子蛋白FADD后激活。有趣的是，TLR2，TLR3，和TLR4都能募集FADD。TLR2与TLR6相关联后募集FADD，而TLR3通过TRIF募集FADD。Bannerman等证明TLR同时触发促凋亡蛋白（FADD）和抗凋亡（NF-kB）信号通路。可猜测TLR激活后，某些细胞内的调节机制可能调节细胞死亡或导致炎性反应。对炎性反应和凋亡通路串话的理解将大大影响败血症和肿瘤性疾病治疗。

    最近的研究发现了TLR与许多疾病新的相关。尽管这些相关无庸置疑地增加我们对这些疾病的理解，也将是将来新的治疗靶点。更重要的是，在许多外科疾病中TLR信号转导通路都有不同的作用，强烈提示许多外科疾病可能存在相似发病机制。因此也提示以前不同分子相关联的过程可能有共同信号转导通路。这可能是一个诱人的前景，因为针对这些通路治疗的突破可能大大简化外科疾病治疗。这就是当前对TLR信号转导过程的理解，可选择性用于治疗靶点的分子（Mal/TIRAP，TRIF，TRAM，和MyD88）或复合受体（MD-2和CD14）。针对TLR信号转导通路在外科疾病中的治疗将最终在临床发现其地位，并将成为治疗外科疾病中强有力的辅助措施。