阿尔采默病(Alzheimer’s  disease,AD),也称早老性痴呆,是一种以记 忆能力减退、认知功能障碍、行为异常为特征的脑退行性疾病。据统计,该病已成为人类第4号杀手。AD是老年斑和神经纤维缠结为病理特征的慢性中枢神经系统退行性疾病[1];近年来大量研究发现[2]，淀粉样前体蛋白(β-amyloid  precursor  protein,  APP)代谢异常,在神经元细胞外产生β淀 粉蛋白(β‐amyloid  protein,Aβ)沉积,形成早老性斑的中心,并造成神经 元损伤,而大量老年斑的出现又是AD  的重要神经病理学特征。 Aβ有很强的神经毒性。近年来有报道神经变性的紊乱（如AD和帕金森病） 可能会因麻醉和手术而加剧[3-5]。特别有研究指出吸入性麻醉药物如异氟醚、 氟烷等可促进与AD相关的病理变化，加重或促进AD的发生发展。本文仅就吸 入性麻醉药物与早老性痴呆的关系进行综述。

1、Aβ的基本结构

Aβ是一种含有39－42个氨基酸的多肽，其分子量为4kd又称Aβ4，是淀粉 样蛋白前体蛋白APP跨膜分泌的产物。APP基因位于21号染色体上，含有19个外显子，其编码蛋白APP为Aβ的前体蛋白，是一种广泛存在于全身组织细胞膜上的跨膜蛋白。Aβ是由APP由不同的酶(α、β、γ分泌酶)在不同的位点 剪切而成。α分泌酶是一种细胞质膜蛋白酶,它在APP的内部剪切,不直接产生Aβ,而是生成一个分子量较大的带NH2末端的APPSα和一个分子量约为10KD的仍与膜结合的羧基末端片段C83;而β分泌酶是在APP的NH2末端剪切,生成一个分子量较大的带NH2末端的APPSβ和一个仍与膜结合的羧基末端片段C99。C83和C  都可被γ分泌酶再次或多次切割,产生Aβ和非致病肽P [6]。由于APP基因突变或其它因素的影响,γ分泌酶在APP的不同位点剪切,分别产生Aβ40和Aβ42/43,  其中Aβ42/43的过量产生是造成早老性痴呆病的主要原因,因为其是易纤维化而聚合的多肽,并且有神经毒性,是淀粉样蛋白斑的主要成分。

2、Aβ与早老性痴呆病

Aβ在脑中的纤维沉积是AD患者主要的病理变化，它在AD发生发展中起 着非常重要的作用，它的神经毒性已被证实。

(1)Aβ的过量沉积早老性痴呆病人最显著的特征是不溶性淀粉样蛋白斑的形成,部分老年痴呆病人出现胆碱能失活和神经纤维缠结[7，8]。Aβ有两类,一类是Aβ40,它是一种可溶性多肽;另一类是Aβ42/43,后者是易纤维化而聚合的多肽,并且有神经毒性,是淀粉样蛋白斑的主要成分。其中Aβ42/43的过量产生是造成早老性痴 呆病的主要原因.大多数早老性痴呆病的形成是由APP和早老素（PS）的基因突变造成的[9]。

 影响APP降解过程的因子除上述A、β、γ分泌酶外,  研究最多的是在家族性 早老性痴呆病中起作用的PS,它是一种分子量为43～50KD的有蛋白水解活性 的跨膜蛋白,包括两种极为相似的同系物PS1和PS2。PS1和PS2都有促进γ分泌 酶产生Aβ42/43的功能,同时PS1和PS2的过量表达可加速Aβ在大脑中的沉积。为 了更深入地认识PS2在早期家族性老年痴呆病致病机理方面的意义,Taisuke[10]等通过表达野生型PS cDNA  和volga  German(N141I突变型PS2 2的cDNA基因,然后分析转染蛋白的代谢和它们对分泌的Aβ的C端性质的影响,发现:与那些表达野生型PS2的细胞相比,N141I突变型细胞中Aβ42/43的分泌量提高了1.5～10倍。这些事实说明:N141I  突变型细胞中的PS2基因通过改变Aβ/APP的代谢途径促进了易沉积产物Aβ42/43的产生,并最终导致老年痴呆病的形成。

(2)Aβ毒作用机理

关于Aβ的作用神经生物学家曾经有两种观点，一些人认为Aβ沉淀可引 起患者神经组织退化；另一种观点则相反，认为Aβ沉淀形成老年斑仅仅为神经细胞损坏后导致的结果，不是发病的先决条件。近年来，大多数研究认 为，其毒性机理氧自由基引起的氧化应激、细胞内钙稳态失调，以及由此引 起的细胞凋亡有关。Aβ可通过诱导脑神经细胞产生氧自由基，自由基形成后即可引起神经细胞脂质过氧化，自由基及脂质过氧化的某些降解产物可以氧化修饰亚细胞结 构并对生物大分子造成损伤[11];从而影响神经细胞膜的结构与功能，引起神 经组织的一系列病理生理变化。AD是一种多因异质性疾病，其发病机制仍在深入研究。目前认为，细胞凋亡在阿尔茨海默病的发病中起重要作用[12]。近年研究表明，Aβ与促进神 经元细胞凋亡有关，它可通过多种途径引发细胞凋亡，从而导致神经元丢失。 其他一些致病因素也可直接或间接通过Aβ加速神经元的细胞凋亡。据报道[13] 用微量注射器将Aβ40注射到大鼠右侧海马区诱Aβ在脑内该区域的沉积；7d 后，在Aβ组右侧海马区发现大量凋亡细胞，而假手术对照组和生理盐水对 照组未发现细胞凋亡；表明Aβ能诱导脑内神经元的凋亡，参与AD发病的观 点。

二、吸入性麻醉药物与AD世界上每年约有100万病人经历手术，其中大多数接受吸入性全麻药。虽然吸入性麻醉药与很低的死亡率相关联，但这些是通过良好的培训和监测达到的，而不是吸入性麻醉药本身的安全成分。例如，持续的术后认知障碍在老年人的中的发生率明显增高。也有报道，神经变性紊乱如AD和帕金森病，可能因麻醉和手术等围术期因素如缺氧[14]、高碳酸血症[15]和麻醉药[5]而加 剧.Eckenhoff等[16]进行了吸入性麻醉药和静脉麻醉药对大鼠神经母细胞瘤细胞Aβ寡聚化和细胞毒性影响的研究，他们发现氟烷和异氟醚通过易结合 小低聚体而增加大鼠细胞的Aβ的寡聚化，最终形成纤维，从而造成细胞毒 性。乙醚和异丙酚在低浓度时抑制寡聚化，而在高浓度时则明显地增加Aβ 寡聚化；但两者均不提高Aβ对大鼠神经母细胞瘤的细胞毒性。他们认为吸 入性麻醉药可增加与AD疾病相关多肽的寡聚化和细胞毒性。

Mandal 等[17]研究人员应用核磁共振观察吸入性麻醉药（异氟醚）和静脉注射麻醉剂（异丙酚、硫喷妥钠）与 15N 标记的 Aβ40 和 Aβ42 的相互作用，发现异氟醚和异丙酚在较高浓度时与  Aβ40 相互作用，引起  Aβ  寡聚化；硫喷妥钠即使在高浓度也不与  Aβ40  发生相互作用形成寡聚化。他们指出麻醉 气体异氟醚在高浓度时很容易在人的神经细胞中形成比液体麻醉剂还强的淀粉状  β  蛋白质斑块。这些斑块在老年痴呆患者的神经细胞里不断积累，从而使他们的大脑功能持续减退。但是，至于何种机制导致神经细胞中的有 害沉积物的形成尚未完全清楚。

美国哈佛大学麻省总医院老年痴呆症专家谢宗仲等[18]研究认为异氟醚这种麻醉气体在所有麻醉剂中的使用频率是第二多的，已有研究显示它可以 提高 Aβ 寡聚化、也容易在人的神经细胞中堆积有害的斑块并且引起细胞凋亡。为了探讨异氟醚的作用机制，他们把过度表达 APP 的人类 H4 神经胶质细胞暴露在临床常用浓度 2％异氟醚中 6 h 后，发现 2％异氟醚对 H4 人神经 胶质细胞可以引起细胞凋亡、改变 APP 过程和增加 Aβ 的产生。其中引起的凋亡是不依赖 Aβ 和 APP 全蛋白水平变化的，然而 APP  C－末端片段的水平增加却可以促进其引起细胞凋亡。他们认为，此结果已阐明了术后认知功能 障碍的可能机制，以及提出了这种可能性即异氟醚在中枢神经系统对 APP 和 Aβ 过程有副作用。为了探讨异氟醚引起细胞凋亡和增加 Aβ 生成和聚集的分子机制，谢宗仲等[19,20]在人 H4 神经胶质细胞中研究了异氟醚对 APP 清除酶（BACE）和 γ 分泌酶（此酶主要负责 Aβ 的生成）的影响，同时也检测了 Aβ 聚集抑制剂 和广谱 caspase 抑制剂  Z-VAD 对异氟醚引起凋亡的影响。结果发现异氟醚增加 BACE 和 γ 分泌酶的水平；Z-VAD 可以阻止异氟醚引起的 Aβ 生成,Aβ 聚 集抑制剂选择性的降低由异氟醚引起的 caspase－3 的激活；Aβ 在人 H4 细胞中可促进异氟醚引起的  caspase－3  活化。这些结果提示异氟醚极易引起 一种致命性的恶性循环——细胞凋亡、淀粉状斑块沉积以及进一步的细胞凋亡。其机制可能是其引发了神经细胞内复杂的分子生物过程；另外，它还提 高了两种对细胞构成伤害的酶的浓度，并且增强它们的活性。其中一种酶是 半胱氨籼天冬氨酸特异性蛋白酶，它是一种关键酶，其作用促成了淀粉状 β 蛋白质的沉积，从而引起程序化的细胞凋亡。第二种酶是 β 粉状Sekretase， 它一再分解蛋白质，形成典型的粉状 β 蛋白质的沉积。随着粉状 β 蛋白质 浓度的增高，损害细胞的半胱氨籼天冬氨酸特异性蛋白酶的浓度也随之提 高。两者相互左右，不断叠加，从而形成粉状斑块。

综上所述，目前虽然许多研究发现吸入性麻醉药可以 Aβ 聚集，导致 AD特征性淀粉状斑块沉积，从而可能引起或加重  AD 的发生和发展，但是，这 些实验都是体外实验，通过大鼠的神经母细胞或人的胶质细胞来进行的系列研究，并从中推测出吸入性麻醉药物可能会导致早老性痴呆发病的增加，然 而，进一步的验证需要通过对经历手术和全麻的老年病人以及日益增多 AD病人的临床研究来加以证实。