General Anesthetics and Alzheimer’s Disease

Qing-sheng Xue, Xiao-wen Wu, Bu-wei Yu

Department of Anesthesiology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University, School of Medicine, Shanghai 200025

ABSTRACTThe relationships between general anesthetics and Alzheimer’s disease (AD) have being widely concerned in medical care and society following the rapid increasing numbers of elderly patients and AD patients undergoing general anesthesia. Current researches show that postoperative cognitive dysfunction (POCD) is similar with AD, and some general anesthetics used in clinical practice are involved in the complicated mechanisms of AD, and the theory of general anesthesia, chronic POCD, and AD may share some unknown mechanisms in terms of the synaptic plasticity. Researches of the relationships between general anesthetics and AD become one of the central issues of anesthesia studying.

Key words: General anesthetics; Alzheimer’s disease; Postoperative cognitive dysfunction

阿尔采末病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，它是人类痴呆的主要类型。随着社会医疗保健事业发展，人类寿命逐渐延长，AD的发病率也相应增加，据统计AD在现代工业化国家人口中发病率为2％，尤其是70岁以后发病率明显增加，85岁以上老年人群中有将近一半会发展为AD，有报道预测在未来50年内AD发病人数将会增加3倍^[1-3]。

与此同时，全世界每年在麻醉下接受手术治疗的患者人数达到一亿，其中大部分是在全身麻醉下完成，他们所接受的全麻药大多是卤烃类或者是卤代羟基醚类吸入麻醉药物（如氟烷、异氟醚、七氟醚等）^[4]。随着手术技术的提高，手术治疗适应症范围的扩大，需要手术治疗的老年病人逐渐增多，同时接受全身麻醉的AD患者也相应增加。因此AD患者的麻醉管理也越来越引起临床麻醉医生的重视，这其中明确全身麻醉药物对于AD患者是否有影响，已经成为麻醉医生迫切需要答复的问题，它也成为了当代麻醉学研究领域中的热点之一。

关于全身麻醉药物对于AD病理机制和发展演化是否具有影响的研究目前还处于起步阶段。仅从现有少量的实验资料，人们还无法获得明确的答案。但是通过对术后认知功能障碍（postoperative cognitive disfunction，POCD）的深入研究，可能为寻找全身麻醉药物与AD的关系架构了一座桥梁。临床研究已经证实心脏手术和非心脏手术术后都能够发生POCD，尤其是老年患者更容易发生，表现为痴呆症状，部分病例在术后3个月甚至数年内依然存在，成为慢性POCD，并且可以演变成为AD。由于AD和POCD具有同似的痴呆症状，并且以往研究POCD的临床试验没有完全排除AD因素，也有学者研究认为麻醉和手术能够加剧AD的发展，其中麻醉手术后AD发生率可能会增加20－60％^[4,5]。

要了解全身麻醉药物和AD之间的关系，必须从AD的病理机制和全身麻醉药物的作用机理，以及两者之间的关联内容入手，因此本文就AD机制的研究进展和它们与全麻原理中相关内容，以及目前关于全麻药物与AD关系的研究成果作一综述，以期促进临床对全麻药物与AD关系的重视，并进一步深入研究。

⒈ AD及其病理机制

1.1 AD的临床特征 AD是在1907年由巴伐利亚一名精通神经病理学的精神科医生（Alois Alzheimer）发现并命名。AD通常是以不可察觉的方式发病，最初的临床表现是记忆轻度缺失，随后缓慢成为进行性的记忆缺失、认知损害和人格改变，并表现为典型的痴呆症状。AD临床发病之前可能会经历长达15－30年的临床前期^[6]。目前，AD的诊断多采用各种量表，仍然停留在临床诊断，确诊需要脑组织活检，这些大多是在患者死后才能确认。根据临床发病时间，AD可分为早发型和晚发型，早发型多在60岁以前的成年期发病，多数死亡，占总发病率的5－10％。晚发型多发生于65岁以后。大部分AD属于散发型，也有部分具有家族遗传性的发病特征。

1.2  AD的病理特征 由于神经细胞死亡和突触丢失，AD患者参与学习记忆功能的大脑额叶和颞叶体积显著缩小。AD主要病理特征包括神经突触和神经细胞的丢失、细胞外老年斑（senile plaque，SP）形成、细胞内的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）、以及脑血管淀粉样蛋白（beta amyloid，Aβ）沉积，这些病理改变多出现在脑内与学习记忆相关的区域（皮层、海马、基底前脑、杏仁核等）。其中老年斑是由于Aβ蛋白沉积所致，神经原纤维缠结与细胞内微管相关蛋白（Tau）的过度磷酸化和氧化修饰等有关^[7]。

1.3  AD的病理机制 虽然AD的病理机制研究已经有数十年的历史，并且形成了许多理论和假说，但是AD的形成机制目前仍不清楚。以下几种理论在目前AD的研究领域中占主导地位，并且在近年内取得了相当进展，介绍如下：

1.3.1 遗传学说 由于基因突变而形成AD的理论在其病理机制中占据重要的地位，多个基因突变与早发型家族性AD，以及散发性AD的发生都存在密切联系。

APP编码基因（APP）：自从1987年发现了β淀粉样前体蛋白(β－amyloid precursor protein, APP)编码基因（APP）后，关于APP的基因，蛋白和分子水平的研究成为了AD病理机制研究的主要内容。编码APP基因位于人类第21号染色体，目前已经鉴定了18种APP基因突变，它们都是编码Aβ结构域以及相近部位的错译突变^[8]。

早老素蛋白基因：编码早老素蛋白1和2（presenilin1, presenilin2）的基因（PSEN1，PSEN2）分别位于人类第14号和1号染色体，它们的基因突变与早发型家族性AD的发生存在密切关系。

APP和PSEN1，PSEN2基因突变的结果是脑内形成Aβ斑块的主要成分Aβ₄₂浓度增加。

   载脂蛋白编码基因（APOEε4）：在寻找与迟发型AD相关的突变基因研究中，Strittmatter等发现了位于第19号染色体上的载脂蛋白E型基因，它具有E2、E3、和E4三个常见类型，与AD相关的主要是E4类型。

大部分AD患者都存在一个以上的APOEε4等位基因，随着ε4等位基因数量的增加，发生AD的危险性也相应升高^[9]。

以上都是与Aβ形成增加有关的基因突变，近期又发现了一些与Aβ代谢和清除相关的基因突变也参与了AD的形成机制。

α2M、LRP1、IDL和UBQLN1基因：位于第12号染色体上的编码α2－巨球蛋白（α2M）和脂蛋白受体相关蛋白（lipoprotein receptor-related protein, LRP1）基因，这两种蛋白与Aβ的降解和清除有关。位于第10号染色体上编码胰岛素降解酶（insulin degradation enzyme, IDE）基因所产生的蛋白质在脑内Aβ降解和清除中起主要作用。第9号染色体上编码泛素1（一个在泛素---蛋白酶降解途径内的伴侣蛋白）基因（UBQLN1）突变，。也被认为是发生AD的危险因素^[8]。

1.3.2 β淀粉样蛋白损伤 β淀粉样蛋白（beta－amyloid peptide or protein, Aβ）在AD病理机制担任主要角色。Aβ是一种含有37－43个氨基酸的多肽，分子量为4kd。Aβ由APP经过多个酶解系统作用产生。

APP是一种多肽，分子量为110－114Kd，单次跨膜，膜外有较长的糖基化氮端，膜内的碳端较短，Aβ定位于APP中597－640位点，位于APP穿膜部位的外面，并与膜结合的位置。三种分泌酶参与了APP的切割和Aβ形成过程，它们分别是α－分泌酶、β－分泌酶、γ－分泌酶。α－分泌酶切割位点在APP跨越细胞膜的内部，产生可溶性APP（sAPP）和C端片段，β－分泌酶切割点位于APP细胞外671位蛋氨酸和672位门冬氨酸，或者是682与683位氨基酸之间，产生含99个氨基酸的C末端片断再被γ－分泌酶切割，从而产生Aβ片段。γ－分泌酶是由包含早老素蛋白1和2等四种蛋白构成的蛋白酶复合体，在体内发挥着多种作用，通过抑制γ－分泌酶的功能，能够降低Aβ的浓度。

APP的功能目前尚不清楚，它可能与神经细胞突起的发生，突触可塑性，以及细胞粘附等有关，APP通过树突被转运到突触前膜，并在那里富集，所以Aβ沉积也多发生在突触部位。脑内Aβ的主要形式是Aβ_1－40和Aβ_1－42，前者占生理浓度的90％以上，多为可溶性的单体形式存在，后者容易聚合，形成具有神经毒性的低聚体，Aβ_1－40能够抑制Aβ_1－42对神经细胞的氧化毒性，脑内Aβ_1－40与 Aβ_1－42比例失调，Aβ_1－42浓度增高是形成AD的病理机制之一^[10]。Aβ所形成的可溶性聚合物不仅能够破坏离子通道，损伤葡萄糖转运体，并且可以影响突触可塑性，抑制长时程增强。目前的研究认为Aβ的神经毒性作用主要是通过氧化应激、细胞内钙离子稳态失衡、和神经细胞凋亡三种方式实现。_SAPP具有和Aβ相反的作用，能够保护神经细胞的氧化应激损伤。

    脑内Aβ的堆积不仅是其产生过多所致，更有其清除途径障碍的原因。Aβ的消除途径主要是通过酶降解和受体介导的清除，它也可以被激活的小胶质细胞吞噬内化而降解，胰岛素降解酶（IDE）和α2M，以及LRP都参与了Aβ的降解消除过程。通过伴侣蛋白分子（如apoE和α2M）将Aβ运输到外周，并且在肝脏和肾脏中代谢。

33.     Xue QS , Yu BW. The role of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in mechanismd of general anesthesia. Shengl li Ke Xue Jin Zhan. 2003, 34: 37-41

34.     Echenhoff RG, Johansso JS, Wei H, et al. Inhaled anesthetic enhancement of amyloid-beta oligomerization and cytotoxicity. Anesthesiology, 2004, 101: 703-709

35.     Palotas M, Palotas A, Bielik A, et al, Effect of general anesthetics on amyloid precursor protein and mRNA levels in rat brain. Neurochemical Research, 2005, 30: 1021-1026

36.     Park T, Cadet P, Mantione KJ, et al. Morphine via nitric oxide modulates β-amyloid metabolism: a novel protective mechanism for Alzheimer’s disease. Med Sci Monit, 2005, 11: 357-366

37.     Xie Z，Dong Y, Maeda U, et al. The inhalation anesthetic isoflurane induces a vicious cycle of apoptosis and amyloid-β-protein accumulation. Journal of Neuroscience, 2007, 27: 1247-1254

38.     Bianchi SL, Tran T, Liu CL, et al. Brain and behavior changes in 12-mould-old Tg2576 and nontransgenic mice exposed to anesthetics. Neurobiology, 2007, 7,March, Available online

39.     Li X, Friedman AB, Roh MS, et al. Anesthesia and post-mortem interval profoundly influence the regulatory serine phosphorylation of glycogen synthase kinase-3 in mouse brain. Journal of Neurochemistry. 2005, 92: 701-704

40.     Yu BW, Xue QS, Xia M, et al. The influences of propofol on different kinds of brain injuries in rat brain slices. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2003, 83: 1176-1179

41.     Luo Y, Yu BW. Effect of propofol on immune factor of systemic inflammatory response syndrome in rats. Chin J Anesthesiol, 2002, 22: 615-618

42.   Adembri C, Venturi L, Tani A, et al. Neuroprotective effects of propofol in models of cerebral ischemia. Anesthesiology. 2006, 104: 80-89

43.   Shibakawa YS, Sasaki Y, Goshima Y, et al. Effects of ketamine and propofol on inflammatory responses of primary glial cell cultures stimulated with lipopolysaccharide. Brit J Anaesthesia. 2005, 95: 803-810