Development of Sugammadex--a selectiverelaxant binding agent

Ju Gao,  Shao-qun Xu.

ABSTRACT

Sugammadex is the name of a modified cyclodextrin. With its unique lipophilic and hydrophilic properties, it binds and inactivates aminosteroid nondepolarizing muscle relaxants, holding promise for a new concept in muscle relaxant reversal. Encapsulation rather than competitive antaganism of neuromuscular blockade. And it may be a future modality of anesthetic practice.

Key words: selective relaxant binding agents； Sugammadex；Org25969

Sugammadex（过去称为Org25969）是由Bom等^[1]首先发现的一种新型特异性肌松拮抗药，作为一种改良的γ-环糊精，它的发现开创了一种全新的肌松逆转机制，使得对甾体类肌松药直接、安全、快速的拮抗成为现实，当前，Sugammadex由荷兰欧加农生物制药公司研发，并已在欧美国家进入第Ⅲ期临床试验阶段^[2]，本文就其作用机理及目前研究进展作一综述。

一、目前临床应用肌松药存在问题

肌松药自1942年开始应用于临床以来，因易导致术后肌松药残余阻滞及再毒箭化^[3]而一直被麻醉医生所关注。其所致的呼吸肌无力可引起低氧血症、咽喉及食管上端横纹肌功能障碍而发生反流误吸，使术后肺部并发症乃至死亡率的危险性显著增加。鉴于此，麻醉医生通常较少于手术后期追加肌松药，并常于术后行肌松拮抗以加速病人呼吸的恢复。

目前，在临床上广泛用于拮抗肌松的药物为新斯的明等抗胆碱酯酶药，作用机理为抑制乙酰胆碱酯酶活性，从而与肌松药竞争受体，使神经肌肉阻滞作用得以逆转。这类药物因对烟碱样及毒蕈碱样乙酰胆碱受体的非选择性兴奋使得心动过缓、低血压、唾液过多分泌、支气管痉挛等副作用时有发生。尽管常规伍用毒蕈碱类拮抗剂阿托品等以减少这些副作用，但往往又易导致心动过速，且抗胆碱酯酶药并非直接针对肌松药起拮抗作用，故在神经肌肉传导深度阻滞时，使用胆碱酯酶抑制剂并不能有效拮抗肌松残余作用，反而会延长某些肌松药的作用时间。

二、对环糊精类物质的认识

环糊精（cyclodextrin）是由Baallus属杆菌所产生的环糊精糖苷转移酶与淀粉作用生成的含有6～12个葡萄糖分子，以α-1,4糖苷键相连接而成的截锥型低聚糖碳水化合物。环糊精类物质的特点是中央是由葡萄糖分子围成的中空环状结构，具有高度的亲脂性，能对疏水性客体分子起螯合作用，而外部却是高度水溶性的。

化学螯合作用（Chemical encapsulation）是指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内，形成一种螯合物。这种螯合物是由主分子和客分子两种组分加合而成，主分子具有较大的孔穴结构，足以将客分子容纳在内。螯合后的螯合物可以显著地改善被螯合药物的溶解度、稳定性等诸多理化性质。通常这种作用是通过两种分子的互补性、分子间吸引力、亲脂性及分子间静电作用形成的。由于环糊精类物质具有高度的水溶性、良好的生物学耐受性、无生物活性等优点，其被广泛应用于高度不溶药物的增溶剂，以改善经鼻、经皮或经肛门等途径吸收药物的药动学及药效学性质^[4-6]。

三、Sugammadex及其肌松拮抗机理

Sugammadex是一种人工合成的改良γ-环糊精^[7]，命名中Su代表糖（sugar）, gamma-dex为γ-环糊精（γ- cyclodextrin）,化学结构由8个葡萄糖分子所围成（图1），通过用羧基硫代酸酯(-CH2SCH2CH2CO2Na)取代天然γ-环糊精中每个葡萄糖分子第六碳位上的羟基（-OH），使分子的内腔加深、亲脂性增强，其亲脂性内腔深度恰好能螯合罗库溴铵分子的四个甾体环，同时使得罗库溴铵带正电荷的四价氮同Sugammadex中带负电荷的羧基基团之间的静电作用得到更好的结合(图2)，两种分子更好的形成1：1的螯合物^[8.9]。这种螯合物的结合力是目前所研究的环糊精复合物中最强的。

为明确Sugammadex对罗库溴铵分布的影响，Epemolut等^[10]应用液相色谱－质谱测定法观察罗库溴铵血浆浓度的变化，观察豚鼠给予罗库溴铵12-19nmol/min持续1小时，维持肌肉阻滞在90%的水平，并于第30min开始，一组给予50nmol/kg/min的Sugammadex，另一组给予等量的生理盐水，结果发现，在盐水组中，罗库溴铵的血浆浓度和神经肌肉阻滞的深度与前30分钟相比没有发生改变，而Sugammadex组神经肌肉阻滞作用则被逆转，罗库溴铵的血浆总浓度（游离型及结合型）也显著增加。目前认为， Sugammadex肌松拮抗的机理在于：Sugammadex能在血浆中螯合游离型罗库溴铵分子，使血浆游离型罗库溴铵浓度急剧下降，在效应室（神经肌肉接头处）和中央室（血浆）之间形成一个浓度梯度，从而使处于效应室的的罗库溴铵分子顺着浓度差迅速转运到中央室，这使得效应室的罗库溴铵浓度迅速下降，与神经肌肉接头处的烟碱样乙酰胆碱受体结合的罗库溴铵迅速游离出来，因而逆转了罗库溴铵的肌松作用。

2.有效性及剂量依赖性

由于Sugammadex能在血浆中迅速螯合甾体类肌松药，进而阻止后者与胆碱能受体结合，因此理论上，在逆转过程中，只要给予足量的拮抗药就能完全有效地螯合血浆中游离型肌松药，使得肌肉阻滞更快得到恢复，且这种拮抗作用不受肌松阻滞深度、作用时间的限制。Booij等的动物实验也证实上述推论^[16.17]，即给予罗库溴铵后，当TOF计数T₂恢复时给予足量的Sugammadex，90％肌颤搐恢复时间为3分钟以内。Sorgenfrei等^[18]将手术患者随机分盐水对照组和(0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 或 4.0 mg/kg)的org25969组，观察其对0.6mg/kg罗库溴铵神经肌肉阻滞作用的逆转作用。在T₂出现后,Sugammadex可剂量依赖性缩短肌肉阻滞恢复时间，从盐水对照组的21分钟缩短至4mg/kg org25969组的1.1分钟，其结论是Sugammadex呈剂量依赖性逆转由罗库溴铵的肌松作用。

一项关于Sugammadex逆转罗库溴铵诱导长时间（2h）深度神经肌肉阻滞作用效能的研究发现^[19]，分别给予0.5～6.0 mg/kg不同剂量的Sugammadex，结果TOF比值恢复到0.9的时间从0.5mg/kg的6分49秒缩短至4.0mg/kg的1分22秒，且研究过程未出现不良反应的发生，提示Sugammadex逆转罗库溴铵所致的长时间深度肌松作用是安全有效的，且同样呈剂量依赖性。

在逆转早期或深度神经肌肉阻滞的研究方面，Gijsenbergh等^[20]对10名健康志愿者给予0.6mg/kg罗库溴铵3分钟后即给予0.1～8.0 mg/kg递增剂量的Sugammadex，发现TOF比值恢复至0.9的时间从0.1mg/kg的43分钟减到8mg/kg组的1分钟。表明在早期拮抗作用中，Sugammadex对肌松的逆转作用同样是有效的且呈剂量依赖性。Boer等^[21]以猕猴实验证实深度肌松状态下Sugammadex早期拮抗的有效性：在高剂量的罗库溴铵（5倍ED₉₅的剂量）诱导肌松3分钟后给予Sugammadex，肌松恢复时间从盐水对照组的28分钟缩短为2.5mg/kg Sugammadex组的8分钟，证实Sugammadex对早期及深度阻滞也同样有效，且完全不同于新斯的明只有在神经肌肉已部分恢复时进行拮抗才会有逆转效果。最近Groudine等^［22］的二期临床研究也证实Sugammadex拮抗4倍ED₉₅罗库溴铵（1.2mg/kg）深度阻滞的有效性及剂量依赖性，并发现2mg/kg以上剂量的Sugammadex能完全拮抗这种深度的肌肉阻滞作用，而0.5－1mg/kg组部分病例还会表现为拮抗作用不完全。Eleveld^［23］的研究也发现0.5mg/kgSugammadex拮抗肌松后TOF值可出现一过性下降。

此外，体内酸碱环境及肾功能是否对Sugammadex的药物效能产生影响呢？ Bom等^[24]通过注射乳酸复制豚鼠代谢性酸中毒及代谢性碱中毒模型，通过改变机械通气模式复制豚鼠呼吸性酸中毒及呼吸性碱中毒模型，并在上述各组模型中比较了Sugammadex对罗库溴铵肌松作用的拮抗效应，其结果显示应用这种特异性拮抗药后肌松逆转时间均在1min内，提示Sugammadex对罗库溴铵的拮抗作用不受体内酸碱环境的影响的。随后Bom又进一步通过动物实验证实，在予2倍ED₉₀的罗库溴铵后，让其自然恢复90min,然后分成两组完全结扎双侧肾动脉,于30min后二组均静注2倍ED₉₀的罗库溴铵，一组让其自然恢复，一组给予Sugammadex ,并连续观察3h。结果表明，肾动脉阻断与否并不影响罗库溴铵的起效、作用和肌松恢复时间，肾血流阻断后Sugammadex仍然能对罗库溴铵所诱导的肌松进行逆转。

3. 安全性

Sugammadex具有高度的水溶性、良好的生物学耐受性、无生物学活性等优点，因此可安全用于静脉给药。其拮抗作用不经过乙酰胆碱途径，因此避免了乙酰胆碱所引起的心血管系统、呼吸系统及消化系统等副作用。上述优点在目前所进行的各项动物及人体研究中已得到很好的证实^［25］。目前尚未发现与Sugammadex确切相关的严重不良反应存在，在对健康志愿者的实验中发现，当Sugammadex用至8mg/kg时，可能的不良反应主要包括血压下降、感觉、味觉、嗅觉、温度觉的异常及口干咳嗽,但上述异常情况仅呈一过性，在一定时间自然消失，并不需要予特别的药物进行处理，同时志愿者的各种实验室检查、心电图、体格检查、生命体征均无明显异常。