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BLA 与情绪相关记忆的最新研究进展
时间：2010-08-23 17:51:36 来源： 作者：
| 杏仁基底外侧核（basolateral amygdala ,BLA）作为杏仁核中最大的一个核群，已被大量的研究证实在情绪相关的学习和记忆中发挥重要作用[1-3]。最近，更有学者推测BLA区可能还是全麻药物影响记忆功能的中枢靶点[4-6]。基于BLA在学习记忆中所占的独特地位，本文将对其的解剖特点，所含的与记忆相关的神经化学递质或相关受体，及其与全麻机制的相关研究进展做一综述。 1、BLA的解剖特点 杏仁核位于大脑颞叶背内侧部，居海马旁回沟的深面，侧脑室下脚尖端。杏仁核的解剖分区有很多种但通常被分为3个主要的核群：杏仁中央核群（CeA）、基底外侧核群（BLA）以及皮质内侧核群（AME）。 BLA是杏仁核最大的一个核群，又可进一步分为外侧杏仁核、基底核、副基底核。BLA区含有大量的穿入与传出纤维。很多研究都证实BLA与其他记忆相关的脑区之间存在大量的纤维联系，并且其交互影响可能在记忆形成的过程中起到关键的作用[7]。比如，颞叶及额叶皮质与BLA之间就有纤维往返投射。而海马，作为比较公认的参与学习记忆的脑区，其与BLA的联系更是受到广泛的关注。电生理实验表明，电刺激BLA可激发海马齿状回部位的突触电位，而破坏BLA则减弱齿状回颗粒细胞突触的长时程增强（LTP）[8]。目前，还存在一些争议，比如，有学者研究发现单纯高频刺激BLA并不能产生LTP,但可易化LTP的产生[8]。但有学者持相反意见，认为高频刺激可以产生LTP,并且用NMDA受体拮抗剂可阻断其产生[9]。在运用FMRI的研究中发现，海马的激活对情绪相关记忆与中性记忆均有帮助，而杏仁核的激活单单有助于情绪相关的记忆[10]。至少说明情绪相关记忆的脑区（如杏仁核）加强记忆的作用部分是通过它和一些对情绪相关或非相关记忆都有加强作用的脑区（如海马）的相互作用而产生的。另外，神经生物学方面的研究发现，激活BLA区β肾上腺能受体后，海马的Arc－一种即刻早期基因的蛋白水平升高[11]。以上研究结果提示杏仁核与海马间的联系可能是情感学习记忆的机制之一。 另外，杏仁核内部亚核团之间也存在联系。Dawn 等认为BLA对CeA就有一种很强的前反馈抑制作用，外侧杏仁核与中央核之间本身没有直接的纤维联系, 而是通过GABA 能的中间神经元中继, 它们接受BLA的信息传入, 继而投射到中央内侧核, 并且推测外侧核可能通过两种途径作用于中央内侧核:兴奋基底核和抑制中间神经元[12]。 2、BLA中参与学习记忆的主要神经化学递质 2.1 去甲肾上腺素 已有大量的研究证实激活BLA 的去甲肾上腺能神经可以加强记忆的巩固。有学者认为激活BLA区β-肾上腺能受体可以调节BLA传出纤维作用的的下级靶位（包括海马）的记忆储存与长时程增强效应。研究发现激活BLA区β肾上腺能受体后，海马的Arc－一种即刻早期基因的水平升高，而Arc的mRNA 并不升高,说明BLA区对其经输出端作用的下级靶位的Arc和突触可塑性的调节是转录后调节[11]。 另外，记忆消退（extinction）是一个众所周知的行为现象，它有助于机体对外界环境变化做出反应。恒河候实验证实毁损杏仁核可以易化操作条件反射的消退，而毁损眶额前皮质则会起到相反的效果[13]。在研究环境恐惧条件反射（contextual fear conditioning，CFC）记忆消退的实验中，大鼠单侧或双侧杏仁核置管，同时，为了研究背侧海马是否为BLA在消退训练激活后作用的靶点，一些老鼠同侧海马置管给予GABA能激动剂。结果发现双侧（或右侧）BLA灌注去甲肾上腺素对消退也有增强作用，这一效应不会被同时灌注GABA能受体激动剂所阻断。而灌注GABA受体拮抗剂所产生的增强消退的作用却会被灌注β肾上腺能受体拮抗剂所阻断。另外，背侧海马注射GABA能激动剂并不会减弱去甲肾上腺素注射到BLA所引起的记忆增强作用。这些结果提示，与最初的CFC学习相比，BLA的去甲肾上腺能的激活调节了CFC消退的巩固，并且BLA对消退的影响并不经由与背侧海马的相互作用[14]。 2.2乙酰胆碱 中枢的胆碱能系统和毒蕈碱胆碱受体(MR)的激活与认知功能相关。一般认为MR的激活参与了学习记忆功能的多个方面，已有大量的通过动物训练后全身或脑室内给予胆碱能药物的研究都提示MR的激活在记忆巩固阶段中起到关键的调节作用。更有研究表明BLA的MR激活会影响其他神经递质在记忆巩固中发挥作用[15]。 有趣的是,有研究发现，给予大鼠单侧(右侧)BLA注射β肾上腺能受体激动剂或M型胆碱受体激动剂会增强记忆的贮存，而单单左侧BLA注射则没有记忆增强作用。相反，只有双侧BLA均注射利多卡因才会毁损记忆的储存[16]。这提示BLA对记忆巩固的加强效应可能是单侧性的，而对记忆的毁损效应则为双侧性的。 2.3多巴胺 BLA 的去甲肾上腺能、乙酰胆碱能、多巴胺能神经调节记忆的巩固。有学者在实验中发现，大鼠右侧BLA注射β肾上腺能受体激动剂或M型胆碱受体激动剂的同时若给予多巴胺受体拮抗剂，则会阻断前二者的记忆增强作用[16]。这提示BLA的多巴胺能神经系统在去甲肾上腺能神经系统（或乙酰胆碱能神经）发挥对记忆的调节作用中起到关键的协同作用。另外，研究发现对记忆巩固的调节作用依赖BLA与nucleus accumbens shell 内的多巴胺能受体的同步激活[17]。 2.4糖皮质激素 糖皮质激素与GR2受体结合参与记忆巩固与长时记忆。通过往大鼠不同脑区注射GR受体拮抗剂RU 38486证实激活BLA与VH的GR受体对环境恐惧条件反射长时记忆的建立非常重要。目前认为，动物训练后激活糖皮质激素敏感通路可以剂量依赖性的增强长时记忆的巩固。大量研究证实，糖皮质激素发挥对记忆巩固的增强效应依赖BLA的去甲肾上腺能的激活及BLA与其他脑区的相互作用。糖皮质激素与去甲肾上腺的相互作用既有突触后水平（增加B-受体-cAMP/PKA系统的效能），也有突触前作用（脑干的去甲肾上腺能细胞群有纤维投射到BLA）。相反，记忆的提取与短时记忆会被高循环水平的糖皮质激素所损害。研究发现，糖皮质激素发挥记忆损害的功能时也依赖BLA与去甲肾上腺能系统的完整性存在。总之,BLA是一个参与记忆调节的关键结构，它与其他脑区一起调节应激和糖皮质激素对记忆巩固和提取的影响[18]。 2.5氨基酸 谷氨酸与记忆密切相关，很多证据都表明谷氨酸受体参与了记忆的加工过程。以往的大多研究侧重于NMDA受体，且肯定了其的激活在增强记忆功能方面的作用。同样，已有学者在其研究中发现对训练后长期记忆的巩固需要海马和BLA区的非NMDA受体的功能完整性存在[19]。另外，BLA还存在GABA-A受体及其亚型。GABA-A受体激活抑制记忆的巩固，于BLA区注入GABA-A受体拮抗剂则可以增强恐惧条件反射的形成[20]。 3、BLA与全麻机制 目前基本肯定了全麻药物有不依赖其镇静效应的药物诱导的遗忘效应存在。对于手术的患者，全麻药的遗忘效应使其避免术中知晓，对其日后的健康生活是有益的。但同时全麻药又有可能影响患者术后的学习认知功能，带来弊端。因而研究全麻药的遗忘效应的机制是非常必要的。 先后有研究发现，亚麻醉剂量的苯二氮卓类、静脉麻醉药异丙酚、吸入麻醉药七氟醚（0.3MAC）均可以产生遗忘作用，但若在动物训练前毁损其双侧的BLA区，则再给予上述药物，遗忘效应均会消失[4,5]。只有大鼠的双侧BLA完整保留时，使用上述麻醉药物才会产生遗忘的效应。这提示，全麻药物似乎是通过BLA来介导其遗忘效应的。 有趣的是，研究发现一些麻醉药在其剂量为0.1MAC左右时反而会增强有害记忆的储存。给予大鼠小剂量的七氟醚（0.11%）和氟烷（0.10%）可以增强记忆的储存，但地氟醚（0.77%）和异氟醚（0.12%）则无此项作用。虽然其机制未明，但发现大鼠双侧的BLA区毁损后，可以显著降低七氟醚的记忆加强作用[6]。 以上研究均提示BLA区可能为全麻药物影响记忆功能的中枢靶点。但上述研究均使用的是镇静剂量的麻醉药，以保证动物用药后仍可以进行训练学习。那么，麻醉剂量的全麻药发挥遗忘效应是否也依赖BLA的完整性存在呢？因为上文已述，BLA与很多记忆相关的脑区都存在纤维联系，可以猜测亚麻醉剂量的全麻药经由BLA来间接调节与其相连的其他记忆相关脑区（如海马），从而发挥对记忆功能的影响。那么，麻醉剂量的全麻药是否可以不依赖BLA而直接抑制海马等记忆相关脑区，产生遗忘效应呢？ 这还有待以后进一步的研究。 总之，深入的研究BLA参与情绪相关的学习记忆的机制是很有必要的，全面了解全麻药物如何通过BLA发挥对记忆的调节作用也有助于其在临床上更安全地使用。 |
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