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丙泊酚治疗作用的研究进展
时间：2010-08-23 17:51:37 来源： 作者：
| 丙泊酚(propofol), 其化学名为2,6-双异丙基苯酚, 是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静的一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善, 术后恶心呕吐发生率低等优点。研究证实丙泊酚在产生广泛中枢抑制作用的同时, 还具有降低脑耗氧量、降低颅内压(ICP)和抗惊厥、抗炎症、抗氧化和支气管舒张特性。因此目前丙泊酚已应用于创伤性脑损伤, 癫痫持续状态, 哮喘持续状态和脓毒症等危重疾病的处理中。 1 丙泊酚的抗炎和抗氧化特性 1.1 丙泊酚的抗炎特性 前炎性细胞因子(proinflammatory cytokine) 属于促炎症细胞因子类, 主要包括肿瘤坏死因子α(TNF - α) 、白介素- 1( IL - 1) 、IL - 6 、IL - 8 等, 主要介导免疫和炎性反应, 使机体对创伤、应激产生全身适应性反应, 由此触发的细胞因子级联反应可放大炎性反应, 并成为机体防御反应不可缺少的一部分。感染、手术创伤、应激等因素引起前炎性细胞因子产生和释放过多, 破坏了促炎症和抗炎症细胞因子的平衡, 可能导致全身性炎性反应综合征(SIRS) 、多器官功能不全综合症(MODS) 等严重并发症。 丙泊酚能减少前炎性细胞因子的产生和释放, 抑制中性粒细胞的功能。研究证实在大鼠内毒素血症模型中丙泊酚能明显减少TNFα、IL-1 、IL-6、IL-8和IL-10的产生和释放。Takaono等以脂多糖刺激健康人外周血单核细胞，发现丙泊酚在不同浓度下对IL-6和IL-10均表现为抑制作用。Sayin和Baker等在鼠内毒素急性肺损伤模型中发现, 无论损伤前, 还是损伤同时或损伤后应用丙泊酚治疗, 均能改善其生存率, 同时支气管肺泡灌洗液增加的幅度、肺组织亚硝酸盐、TNFα、髓过氧化物酶(MPO)活性和蛋白水平以及肺渗透指数和肺组织诱导性一氧化氮合酶 (iNOS)表达明显降低。与此相仿, Kwak等在兔内毒素急性肺损伤模型中也发现丙泊酚能降低肺损伤评分和支气管肺泡灌洗液中IL-8的水平。 中性粒细胞的免疫作用一方面体现在它是机体抵御感染的重要效应细胞，主要通过趋化、黏附、吞噬、细胞内杀伤等作用杀灭入侵的微生物，保护机体；另一方面，它可引起活性氧簇过量积聚，引发或加重多器官功能障碍。研究显示丙泊酚能明显抑制中性粒细胞的趋化作用、黏附和通过内皮细胞单层的迁移、吞噬作用和活性氧簇的产生，且呈剂量依赖性。多数研究证明丙泊酚不但能抑制自由基的生成，而且能清除自由基，表现抑制呼吸爆发（respiratory burst）的抗氧化特性。丙泊酚调节中性粒细胞表面的N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸苯丙氨酸（N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine，FMLP）受体而抑制细胞内Ca2+浓度增加，也可直接抑制电压依赖性Ca2+通道或内质网储备的Ca2+释放而发挥作用。因此，丙泊酚的中性粒细胞抑制作用可能与细胞内Ca2+浓度降低有关。Fourcade等发现丙泊酚乳化剂（脂质载体）和单独的丙泊酚均能抑制前炎性脂质介质溶血磷脂酸、血小板活化因子（PAF）和血栓素A2（TXA2）引起的血小板聚集，而这种作用可能与细胞内Ca2+的浓度改变无关。 在丙泊酚乳化剂中加入依地酸二钠(EDTA)或次亚硫酸钠, 以作为细菌和真菌生长的抑制剂。研究证实丙泊酚-EDTA乳化剂中的EDTA成分也可减轻炎症和脓毒症的前炎性反应。Herr等在外科ICU病人中随机对照比较了丙泊酚和丙泊酚-EDTA的安全性和效能，发现与丙泊酚比较，丙泊酚-EDTA对钙或镁稳态以及肾功能和镇静效应均无影响，但丙泊酚-EDTA的28天死亡率明显降低（2%比17.5%），推测这种作用可能与钙、锌或铁的螯合作用有关。研究发现在危重疾病动物模型中低钙、钙螯合或钙拮抗剂均具有重要器官保护作用。EDTA的保护作用可能与其调节钙内流有关。TNF-α转换酶（TACE）是一个多区域、膜固定蛋白，它包括一个锌依赖蛋白酶区域，TACE能从它的膜结合前体释放可溶性形式，因此EDTA引起的锌螯合能降低TACE的活性和减少具有生物活性的TNF-α释放。丙泊酚-EDTA中的EDTA成分也可通过铁螯合而产生有益作用，研究证实铁在氧化还原反应和细胞因子的释放中可能起着重要作用，铁在氧化还原敏感的核因子（NF）-κB的激活过程中发挥信号作用。 丙泊酚除了减少前炎性细胞因子的产生和释放外，还可通过调节NO生成而产生有益作用。研究表明在脓毒症时，许多炎性介质，尤其是IL-1，TNF-α，干扰素γ（INFγ）和PAF能单独或协同诱导iNOS的转录和翻译，同时原生型NOS（cNOS）的表达下调。丙泊酚对NO生成的影响是复杂的。在丙泊酚麻醉病人中，丙泊酚可能通过NO依赖（cNOS）和非依赖机制松弛血管平滑肌而使血管扩张。而在脓毒症病人中，丙泊酚则可通过抑制iNOS而减少NO的生成。在仓鼠盲肠结扎脓毒症模型中证实与脂质乳化剂和安慰剂比较，丙泊酚能降低iNOS活性、血浆硝酸盐和亚硝酸盐的浓度、硝酸酪氨酸免疫染色和减轻膈肌功能失常。Peng等研究显示丙泊酚能减少脂多糖刺激引起的内皮细胞NOS的表达。Chen等的研究也表明治疗浓度的丙泊酚能抑制脂多糖刺激巨噬细胞iNOS的表达而减少NO的生物合成。在脓毒症病人中iNOS特异性上调和丙泊酚对iNOS的选择性作用提示了在脓毒症病人中丙泊酚可能起到提升血压的作用。动物实验研究也证实了这一推论。 1．2 丙泊酚的抗氧化特性 丙泊酚包含有一个酚羟基（OH），因而丙泊酚可能通过清除自由基而具有抗氧化活性。Murphy等用电子旋转共振分光镜证实丙泊酚通过与自由基反应形成苯氧基而起到抗氧化剂的作用。另外Kaharman等的研究也证实丙泊酚能清除过氧亚硝酸盐。在大鼠，丙泊酚能抑制肝脏微粒体、线粒体和脑突触体氧化应激引起的脂质过氧化。在心脏缺血再灌注模型中，丙泊酚能以剂量依赖方式抑制脂质过氧化作用，同时心脏功能恢复较好。在施行择期周围血管手术病人和在离体心脏缺血再灌注损伤模型中发现丙泊酚能减少脂质过氧化物的形成。Sayin等的研究显示丙泊酚能明显减轻冠脉搭桥手术期间心肌的脂质过氧化作用。在猪内毒素血症模型中，与对照动物比较，丙泊酚能明显降低脂质过氧化标记物的水平。在鼠模型中，丙泊酚能明显增强在体红细胞和组织的抗氧化能力。在实验性脊髓损伤模型中，丙泊酚能减轻脊髓组织的脂质过氧化作用。此外也有研究证实丙泊酚能恢复因氧化损伤引起的星形细胞内抗坏血酸（还原性维生素C）水平的降低。 2 丙泊酚在哮喘和COPD病人中的应用 对于部分危重型哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）呼吸衰竭患者常需机械通气治疗。在接受机械通气治疗的支气管痉挛患者中常需镇静以减轻病人焦虑不安，使机械通气更加安全。研究证实丙泊酚是这类病人理想的镇静药，因为除了它具有抗炎和抗氧化特性外，丙泊酚还具有很强的支气管舒张作用。Pedersen等在离体豚鼠气管标本中发现丙泊酚具有直接的气管舒张效应，并能抑制碳酰胆碱、组织胺、前列腺素F2α和钾引起的气管收缩作用。Ouedragogo等在鼠模型中发现在正常和低氧条件下丙泊酚均具有松弛收缩前（pro-contracted）气道的作用。Haskiba等证实丙泊酚能以剂量依赖性方式抑制碳酰胆碱、组织胺和内皮素-1诱发的豚鼠离体气管平滑肌收缩，用机械方法去除内皮或用化学物质抑制前列腺素类及NO的合成，均不影响丙泊酚舒张碳酰胆碱、组织胺诱发的气管平滑肌收缩。另外给予β受体阻滞剂也不改变丙泊酚的舒张作用，因此丙泊酚对气管平滑肌的舒张作用不依赖于气管上皮组织和β肾上腺素受体的激活。Hirota等研究证实丙泊酚可以使气管插管后犬的气管横截面积增加，同时还可以抑制组织胺引起的气管横截面积减少，但这种作用能被阿托品所阻断。 Lin等证实丙泊酚抑制碳酰胆碱诱发的气管平滑肌收缩作用可能与细胞内Ca2+浓度降低有关，它不仅抑制细胞内钙的释放，而且能抑制细胞外钙的内流，同时研究还发现丙泊酚呈剂量依赖性抑制肌醇三磷酸（IP3）的合成。此外也有研究证实丙泊酚舒张兔离体气管平滑肌的作用可能与促进ATP敏感性钾通道的开放有关。 临床上许多作者对丙泊酚的支气管舒张特性进行了卓有成效的研究。Gaspareetto等在COPD病人麻醉期间给予丙泊酚或intralipid（丙泊酚载体），发现丙泊酚组的峰值压力、气道阻力、内在PEEP和动态顺应性均明显降低。Pizov等比较丙泊酚和巴比妥类药物诱导气管插管后2min、5min肺内哮鸣音的发生率，结果发现不论是哮喘和非哮喘患者，丙泊酚组均没有出现哮鸣音，而用巴比妥类药物诱导组则有较高的肺内哮鸣音的发生率，而且丙泊酚诱导后气管内压力低于巴比妥类药物组。Eames等的研究也显示用丙泊酚诱导气管插管患者的呼吸阻力也明显低于用硫喷妥钠或依托咪酯者。其他研究也证实在需要机械通气的哮喘和COPD患者中使用丙泊酚者的气道阻力较低。 3 丙泊酚在严重脓毒症病人中的应用 多数严重脓毒症病人常需ICU加强治疗。在ICU的治疗过程中常需镇静以有助于机械通气和其他生命支持治疗。研究证实在脓毒症病人中丙泊酚可能具有特殊的优越性。丙泊酚除了能抑制前炎性细胞因子的产生和具有抗氧化作用外，还通过调节NO的生成而产生有益作用。业已证实NOS存在三种异构体，即原生型NOS〔（cNOS：NOSⅠ（神经元性）和NOSⅢ（内皮性）〕和诱生型NOS（iNOS或NOSⅡ）。最近又发现NOS线粒体异构体（MTNOS）。在生理状态下，由cNOS产生的NO在维持细胞正常功能、血管紧张性和正常血压方面具有调节作用，而在生理情况下一般iNOS并无活性。然而在脓毒症时，许多炎性介质，尤其是IL-1、TNF-α、INF-γ和PAF等单独或协同诱导iNOS的转录和翻译， NO大量合成， 同时cNOS的表达下调，最终引起血管病理性扩张、对血管收缩剂反应性下降以及降低心肌收缩力等一系列病理改变。因此丙泊酚作为一种选择性iNOS抑制剂在脓毒症的处理中可能具有特殊价值。 4 丙泊酚在创伤性脑损伤病人中的应用 在防治创伤性脑损伤病人继发性脑损伤的治疗方案中镇静是重要的治疗措施之一。由于丙泊酚起效快，作用时间短，苏醒快，因而易于调节，有利于对病人进行定期的唤醒神经功能的评估，同时丙泊酚能有效地降低ICP、脑代谢率和脑血流，并保存满意的脑灌注，因此丙泊酚是创伤性脑损伤病人较为理想的镇静药。研究显示丙泊酚能降低ICP正常或升高病人的ICP，同时保存满意的脑灌注压或使脑灌注压有升高。在输注丙泊酚期间，大脑对二氧化碳（CO2）和自主调节的反应性保持正常，并能维持脑代谢的自主调节。Stephan等研究发现丙泊酚能使脑代谢率降低近40%，且呈剂量依赖性。研究还显示丙泊酚可以明显改善大鼠脑局部缺血后的神经功能缺失程度，降低脑梗死和脑水肿容积，并减少梗死边缘脑组织细胞的死亡。研究证实丙泊酚的神经保护作用可能与其降低脑代谢率，降低ICP以及兴奋γ氨基丁酸A(GABAA)受体，拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，减少兴奋性氨基酸的释放，阻滞电压依赖性钙通道，清除自由基和抑制脂质过氧化以及减弱缺氧性损伤引起的ATP、钙和钠的改变等有关。 5 丙泊酚在难治性癫痫持续状态病人中的应用 难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus）是指对第一线和第二线治疗药物无效的癫痫持续状态。在癫痫持续状态病人中约有9%～31%的发生难治性癫痫持续状态。临床上用于治疗难治性癫痫持续状态的药物包括咪达唑仑、丙泊酚、大剂量硫喷妥钠或苯巴比妥、托吡酯、静脉抗癫灵、硫加宾、氯胺酮、异氟醚和静脉利多卡因等，但临床研究证实静脉持续输注丙泊酚或咪达唑仑是目前治疗难治性癫痫持续状态的较好的方法。 研究证实难治性癫痫持续状态的发生可能与GABA能抑制性传递降低， NMDA兴奋性传递增强有关。实验发现在开始用GABAA激动剂能够控制的癫痫持续状态，在大约1小时后失去对该类药物的敏感性。虽然单纯的NMDA拮抗剂可能具有神经毒性作用，但当与GABAA激动剂联合应用时则显示出神经保护作用，因此丙泊酚可能是治疗难治性癫痫持续状态的理想药物。因为丙泊酚除了具有GABAA激动作用外，还能拮抗NMDA受体，调节慢Ca2+通道的Ca2+内流，因而对海人藻酸（kainic acid）引起的兴奋性毒性具有保护作用。研究证实丙泊酚的抗氧化作用明显强于咪达唑仑，且具有较强的抗惊厥作用。业已证实与咪达唑仑比较，丙泊酚更能快速有效地控制难治性癫痫持续状态。 综上所述，在许多危重病人的处理过程中，丙泊酚是一个非常有前途的镇静药物，值得临床上推广应用。 |
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