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加速肌松药起效的研究进展
时间：2010-08-23 17:51:38 来源： 作者：
| 全麻诱导所致保护性反射减弱和获得满意气管插管条件之间的这段时间是麻醉危险期，病人容易发生缺氧、误吸等并发症。全麻诱导期的长短主要取决于全麻药和肌松药的起效时间。因此，缩短肌松药起效时间对提高麻醉安全性至关重要。目前起效最快的肌松药仍是琥珀胆碱（Sch），静注1mg•kg-1一般在60s内即可达到满意的插管条件。但由于Sch的去极化性质，其存在高钾血症、恶性高热、胃内压增加等诸多副作用。迄今为止，非去极化肌松药（NDMRs）的起效均未达到Sch的水平。因此，加快NDMRs的起效时间仍是亟待解决的热门课题之一，主要研究包括大剂量用药、预注法、限时法、联合用药以及研制新药等方面。 1 大剂量用药 用于气管插管的肌松药剂量一般为2～3×ED95，增加全麻诱导时肌松药的剂量，在一定范围内可缩短起效时间，插管条件也相应改善。罗库溴铵是目前临床应用中起效最快的NDMRs。3×ED95剂量(0.9mg•kg-1)罗库溴铵的起效时间在1min左右，4×ED95剂量的起效时间可缩短到1min内，几乎与Sch相仿。Heier等研究了不同剂量罗库溴铵的插管条件，给药后40s置入喉镜并在20s内完成气管插管，结果发现达满意插管条件的ED90和ED95分别为1.85mg•kg-1和2.33mg•kg-1。寿红艳等报道罗库溴铵0.9mg•kg-1的起效时间和插管条件明显优于0.6mg•kg-1,接近于Sch,但副作用明显少于Sch。因此,当存在Sch禁忌而又需肌松快速起效时, 可以采用大剂量罗库溴铵。 罗库溴铵1.6 mg•kg-1～2.0mg•kg-1在临床应用中未发现严重的心血管副作用。但是随着罗库溴铵剂量增大,肌松时效也相应延长。罗库溴铵0.6mg• kg-1 的临床肌松时效约为25min～45min，0.9mg•kg-1 为51min～66min，1.2mg•kg-1 延长至73min～85min。因此，大剂量肌松药不适用于短小手术的麻醉。 2 预注法（Priming principle） 在麻醉诱导前预先静注肌松药总量的1/10～1/6，剩余插管剂量的肌松药在病人入睡后给药，以缩短肌松药的起效时间。预注剂量的肌松药预先占领70%左右的N2胆碱能受体而不产生明显的临床肌松效应，当预注量达到峰效应时，插管剂量的肌松药使受体的占领率迅速达到90%～92%，从而使肌松药起效明显加快。生物相受体假说认为神经肌肉接头附近的生物相部位存在与NDMRs亲和力很高但是无活性的生物相受体。 NDMRs必须首先结合生物相受体而后才能进入突触间隙结合突触后乙酰胆碱受体（AchR），产生肌松效应。预注量NDMRs缓慢透过毛细血管膜，占领了很多生物相受体，几分钟后插管量肌松药可直接与突触后AchR结合，从而加快了NDMRs的起效时间。但是生物相的部位，生物相受体与NDMRs的相互作用尚有待深入研究。Mak等报道预注0.015mg•kg-1顺式阿曲库铵或0.09mg•kg-1罗库溴铵6min后给予0.135mg•kg-1插管剂量的顺式阿曲库铵的起效时间较单次注射0.15mg•kg-1顺式阿曲库铵明显加快，所有病人均获得满意的插管条件。Saitoh等在预注0.01mg•kg-1维库溴铵后进行硬膜外穿刺（16min±3min），然后麻醉诱导给予0.09mg•kg-1插管量维库溴铵，结果发现肌松起效时间明显快于预注间期4min的病人。 马皓琳等报道罗库溴铵预注不能使插管量的罗库溴铵起效增快，但能使等效插管剂量阿曲库铵的起效加快，比用阿曲库铵预注对插管量阿曲库铵起效的影响更加明显。不同类型NDMRs联合使用具有药效协同作用，但其机制众说不一。一般认为乙酰胆碱必须同时结合AchR的两个α亚单位才能改变离子通道的传导性，而NDMRs只需占据一个α亚单位,就能阻碍离子通道开放。甾类NDMRs分子与一个AchR亚单位结合后,能干扰苄异喹啉类NDMRs分子与同一受体的另一亚单位的结合,其结果是苄异喹啉类NDMRs分子集中作用于其它正常的乙酰胆碱受体, 受体阻断增加,表现为起效明显加快。 当使用较大的预注剂量（如超过常规插管总量的10%）时,清醒病人常会发生肌肉无力和焦虑不安。此外，预注量肌松药可能影响呼吸功能, 增强应激反应,甚至发生误吸。在一项关于预注剂量安全时效的理论分析中，Kopman等证实10% ED95剂量肌松药虽很少产生临床可观测到的肌松效应,但仍不能杜绝意外的发生。因此，使用预注法时应加强监测,保持呼吸道通畅和维持足够通气量。老年、肥胖等呼吸功能储备差的病人,不宜采用预注法。 3 限时法（Timing principle） 限时法是在麻醉诱导前一次给予足量的肌松药,当病人出现肌无力症状（如上睑下垂）时才开始麻醉诱导。国外文献报道采用限时法静注罗库溴铵0.6mg•kg-1，麻醉诱导后45s或60s插管，并与Sch 1.5mg•kg-1比较，插管条件无明显差别。王鹏等在静注罗库溴铵0.6mg•kg-1 20s后开始麻醉诱导，60s后可获满意的插管条件。但是，限时法在麻醉诱导前已经出现肌力减弱的征象，病人在清醒状态下出现乏力、憋气及由此而产生的恐惧等不良反应。临床研究证实当使用限时法开始出现上睑下垂的症状时，部分病人已产生咳嗽无力的症状。应用限时法在气道保护性反射减弱的情况下，病人因呼吸费力而用力吸气时，反而增加了误吸的危险性。因此，限时法已逐渐退出了临床应用。 4 联合用药 4.1 麻黄碱 肌松药的起效取决于肌松药在神经肌肉接头处的有效浓度。肌松药从血浆中分布到各骨骼肌神经肌肉接头处的时间受心排血量、肌肉血供及肌肉至心脏之间的距离等多种因素的影响。麻黄碱具有增加心排血量和肌肉血供的作用。因此麻黄碱预处理可能使NDMRs更快地分布到骨骼肌，从而明显缩短肌松药的起效时间。Herweling等报道静注麻黄碱100µg•kg-1预处理后,虽然增加了猪的心排血量和肌肉血供,却未能缩短罗库溴铵的起效时间。但是，近期研究发现在心胸外科的手术中观察到心脏指数与肌松药起效时间有较强的相关性，维库溴铵的起效速度与心排血量明显相关。Szmuk等发现麻黄碱预处理缩短了罗库溴铵的起效时间。Ezri等进一步采用非创伤性方法监测心排血量，证实了麻黄碱通过改变心排血量加快罗库溴铵的起效。Leykin等在罗库溴铵0.04mg•kg-1预注后3min用麻黄碱210µg•kg-1进行预处理，结果发现插管条件较单用预注法或单用麻黄碱明显提高。其机制可能为预注量NDMRs预先占领部分AchR，而麻黄碱又使插管剂量肌松药占领剩余受体的速度加快，从而进一步缩短了NDMRs的起效时间。麻黄碱预处理剂量过高可能导致血压升高、心率加快等副作用。Kim等发现麻黄碱110µg•kg-1预处理组在插管后1min约有30%的病人出现血压升高，32%的病人出现心动过速。因此，麻黄碱预处理的适宜剂量为70µg•kg-1，既起到缩短肌松药的起效时间的作用又可避免高血压和心动过速等副作用的发生。 4.2 静脉麻醉药 NDMRs的起效速度也受到麻醉诱导药物如依托咪酯、氯胺酮等所致的血流动力学变化的影响。国外文献报道采用依托咪酯0.3mg•kg-1和硫喷妥钠5.0mg•kg-1进行麻醉诱导，发现罗库溴铵0.6mg•kg-1的起效时间分别为72s±23s和81s±29s。郭锡恩等观察静注依托咪酯0.3mg•kg-1和丙泊酚1.5mg•kg-1对罗库溴铵0.6mg•kg-1肌松起效时间的影响，发现依托咪酯组肌松起效明显快于丙泊酚组（P<0.01）。肌松起效加快可能与依托咪酯增加心排血量有关。邹毅清采用丙泊酚2mg•kg-1复合氯胺酮1mg•kg-1进行麻醉诱导,与单用丙泊酚2mg•kg-1相比可缩短罗库溴铵的起效时间,而血液动力学状态更趋稳定。氯胺酮缩短罗库溴铵的起效时间,可能与兴奋交感神经使心率增快、心排血量增多有关。 4.3 吸入麻醉药 研究表明吸入麻醉药能增强罗库溴铵的肌松效应，增加的程度与吸入麻醉药的种类、吸入浓度和吸入持续时间有关。冯国辉等报道吸入0.6%和1.2%异氟醚能明显缩短2×ED95剂量罗库溴铵的起效时间,但吸入异氟醚的病人较对照组病人肌松恢复时间延长,吸入1.2%异氟醚组更明显。因此，吸入性麻醉药在增强肌松效应加快NDMRs起效的同时，还延长了肌松药的时效，联合采用吸入麻醉药和NDMRs进行麻醉诱导较适用于长时间的手术。 5 新肌松药 近年来肌松药的发展致力于开发起效快的新非去极化肌松药，能在60s左右产生与Sch相媲美的插管条件，其中较有前景的有GW280430A、G-1-64和TAAC3。 5.1 GW280430A GW280430A是一种起效快的超短效非去极化肌松药，即不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐。动物实验显示GW280430A起效快、时效短。Blemont等在人体试验中发现GW280430A 1.0～4.0×ED95剂量90%肌颤搐阻滞的起效时间为1.3min～2.1min。另一项人类试验发现GW280430A 1.8～4.0×ED95 剂量的起效时间约为1.5min～1.7min，仍未达到Sch的水平，且剂量大于1.9×ED95时起效时间不再进一步缩短。大剂量GW280430A可能引起明显的组胺释放，从而导致相应的副作用，如低血压、心动过速、皮肤潮红等。 5.2 G-1-64 G-1-64是托品二酯衍生物中的一种双四价铵盐。动物实验显示G-1-64的起效明显快于阿曲库铵和米库氯铵。3×ED95 剂量的G-1-64在鼠、兔、猫、雪貂、猪和猴的实验中均在2min内达到80%～90%的肌颤搐阻滞。虽然，该药还未在人类中进行研究，但其起效速度可能与瑞库溴铵、罗库溴铵相近。G-1-64副作用较小，存在一定程度的迷走神经阻滞作用。 5.3 TAAC3 TAAC3是较G-1-64更有临床应用前景的托品二酯衍生物，目前已进入临床前试验。Gyermek等在鼠、兔、豚鼠、猫、猪、狗和猴的实验中进行了TAAC3效价、起效速度、副作用等方面的研究，发现其ED95为90µg•kg-1～425 µg•kg-1，起效时间为0.8min～1.0min。1×ED50剂量的TAAC3无心脏迷走神经阻滞作用，但是更大剂量能使鼠、豚鼠、猫特别是猪出现轻度心率加快、血压升高。另有报道5～10×ED90 剂量的TAAC3使狗产生了明显血压下降，但与组胺释放无关。 6 结论 综上所述，大剂量用药、预注法或联合用药等方法对加快非去极化肌松药的起效起到一定作用，各种方法的作用机制不尽相同，也各自存在相应的缺点。研发新非去极化肌松药也有望进一步缩短肌松药的起效时间。 |
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